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表皮干细胞的分类、特征及应用综述

来源:学术堂 作者:朱老师
发布于:2016-11-15 共5514字
  摘要

        表皮是维持生命及保障各个组织器官发挥功能的重要屏障。表皮细胞和其他细胞一样,在整个生命过程中也会经历细胞的增殖、衰老、凋亡等过程[1].所以表皮细胞需要不断增殖和分化,以此平衡表皮细胞的数量和功能。在此过程中,表皮干细胞(Epidermal stem cells,ESCs)发挥着重要的作用,由此逐渐被人们所关注,成为研究的热点。ESCs 不仅能维持上皮的平衡和再生,同时对损伤上皮的修复也有巨大的贡献[2].本文针对表皮干细胞研究进展,着重叙述了表皮干细胞的分类、定位、特征、功能以及应用前景,旨为相关研究者对表皮干细胞生物学特性及应用有更全面的认识。
  
  1 表皮干细胞的分类及定位
  
  在正常表皮组织中,表皮干细胞分布于特定位置。如表皮的基底、毛囊、毛囊间、皮脂腺[3],这些干细胞主要发挥维持组织稳定和修复皮肤创伤等作用。因此,有人把表皮干细胞分为基底干细胞、毛囊干细胞、毛囊间干细胞及皮脂腺前体细胞[4].在动物模型中,人们发现成长中老鼠的上皮处于不断更新的状态,尤其是其毛囊细胞,处于一个生长、衰老、静息的状态。这种不断的变化使人们对上皮干细胞定位的研究变得更加复杂[5].目前,人们对毛囊间干细胞和毛囊内干细胞研究的相对较广。
  
  1.1  毛囊间干细胞
  
  我们都知道,上皮细胞的增殖和自我更新主要发生于皮肤的基底层。正常情况下,基底层细胞的增殖分裂是不需要其他附属物,如毛囊的协助的,其具有自我增殖能力[6].整个生命过程中,都有上皮细胞的不断更新,所以人们假设,在上皮的基底层存在一部分干细胞。有学者提出类似的模型,认为基底层的干细胞通过短暂的增殖,增殖后的细胞具有定向分化成某种终末分化细胞的能力,这些细胞通过几次或者几十次的增殖分裂,最终形成了表皮中其他类型的组织细胞[7,8].根据这个模型,每一个上皮细胞都可以产生一个子上皮细胞,人们把这种干细胞称为上皮增殖单位(Epidermalproliferative unit,EPU)。每一个 EPU 在都会有不同的终端分化,皮肤的每一层细胞均是以一个 EPU 为中心,然后向周围逐渐分化增殖形成的。同时,在鼠皮肤模型的研究中,通过使用逆转录病毒感染基底部位的细胞,发现一些表皮细胞来源于基底膜处[9].此外,脉冲标签的研究也证明了基底膜处确实存在表皮干细胞。
  
  然而,Clayton 等[10-12]通过实验发现,有些细胞并不是完全遵循 EPU 模型。其发现基底部的一些细胞,有些并没有分化增殖而只是数目上的不断增加,于是其用数学分析的方法,提出了定向祖细胞(Committed progenitor,CP)模型。有些上皮干细胞能够定向分裂出两种新的基底细胞,同样也能随机分裂出两种不同类型的定向基底细胞。毛囊间干细胞的分裂模式究竟是 CP 模型还是 EPU 模型,目前还存在争议。但近期的研究表明,两种模型可能同时存在于毛囊干细胞的增殖过程。此外,体外培养人角质细胞时发现β1-integrin 阳性的细胞具有很高的增殖潜能,并且这类细胞主要分布于基底层。因此有学者认为β1-integrin 可以作为毛囊间干细胞的标记物之一。但是,β1-integrin 的表达水平与表皮干细胞的直接关系尚未明确,还需进一步验证[13].
  
  1.2  毛囊干细胞
  
  目前针对干细胞的研究中,面临的一个挑战是能否找到特殊的干细胞表面分子,从而确定干细胞的种类和定位。Cotsarelis 等[14]首先在毛囊的隆突部发现了毛囊干细胞。毛囊是哺乳动物重要的皮肤附属结构,在此之前,人们一直认为包囊中所产生的细胞全部为基质细胞。但是随着研究的深入,人们发现当把毛囊中的基质细胞全部杀死后,毛囊还是可以从外根鞘中重新长出。此后,Ito 等[15]用遗传跟踪的方法发现毛囊中的一类细胞不仅能促进毛囊增殖 - 凋亡的循环过程,而且能够协助表皮的生长,帮助损伤再修复。Quan 等[16]把大鼠的毛囊进行体外培养发现,体外培养的克隆中,95% 的克隆细胞来源于隆突。由此,越来越多的人认为毛囊中的干细胞发挥着重要的作用,所以人们通常把位于隆突部分的干细胞称为毛囊干细胞。并且人们在毛囊干细胞表面发现了一些特有的表面分子,如角蛋白 15(Krt 15 为大部分隆突干细胞的表面分子,表达这类分子的隆突干细胞具有协助毛囊和表皮生长的功能)、Lgr5(主要促进毛囊的生长)、CD34、Sox9、Lhx2、Tcf3 及 Nfatc 等[17].
  
  1.3  其他部位的表皮干细胞
  
  此外,在皮脂腺,汗腺等部位也有表皮干细胞的存在。利用逆转录病毒追踪技术发现,在皮脂腺内有些细胞可以被标记。Horsely 等[18]的研究表明,在皮脂腺的基底层存在一群 BLIMP1 阳性表达的细胞,并且证明这群 BLIP1+细胞可以分化为皮脂腺中所有类型的细胞。在近期的研究中,Plikus 等[17]在汗腺中也发现了表皮干细胞,这些干细胞能协助汗腺导管的产生和修复。
  
  2 表皮干细胞的特征和功能
  
  表皮干细胞属于未分化的干细胞,具有干细胞特性。表皮细胞通常处于静息的状态,表现为细胞核大,细胞体积小,细胞器较少,细胞内 RNA 含量低,核浆比例大[19].但是,当表皮干细胞被激活后,不仅能维持表皮数量上的平衡,还能协助损伤的修复。所以,表皮干细胞还具有比较明显的两大特征,即自我更新能力和多向分化潜能,也正是这种特征,决定了表皮干细胞的功能。
  
  2.1  表皮干细胞能长期维持表皮细胞的更新
  
  维持表皮细胞的自我更新是表皮干细胞最基本的能力,在哺乳动物中表皮细胞经历着增殖、衰老、死亡的过程。在此过程中,表皮细胞不断的更新分化,来维持表皮的平衡。由于表皮干细胞通常处于静息状态,因此体内观察干细胞分裂在技术上难以实现。其自我更新的证据主要来源于体外观察。有实验通过把表皮细胞在体外培养发现,在体外其具有增殖的能力[20].体内研究表明,利用同位素标记的胸腺嘧啶与肿瘤促进剂 TPA 结合,观察到标记的细胞能在体内进行有丝分裂,同时,随着时间的延长,基底部的同位素标记的含量逐渐减少,这在一定程度上证明了表皮干细胞在体内能够进行自我更新[21].
  
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