创面修复是指由于外伤或其他伤病的病变造成组织缺损后，局部组织通过再生、修复、重建，进行修补的一系列病理生理过程。正常的创面修复一般分为局部炎症反应阶段、细胞增殖分化阶段和组织塑型重建阶段。而慢性难愈性创面由于潜在的病理生理和复杂的并发症，其在炎症进展阶段中修复常处于停止和“囚禁”的状态，从而造成了创面修复障碍[1].一直以来，国内外对于慢性难愈性创面修复的基础和临床研究都非常重视。在欧美发达国家，糖尿病足、褥疮及下肢动静脉溃疡等难愈性创面是中老年人面临的重要危害之一，而随着中国老龄化的不断加重，关于难愈性创面修复的问题也亟需解决。早在20世纪末，国外关于创面修复的研究领域已经深入到细胞、分子、基因水平[2],而随着研究的深入和国际交流的不断加深，国内在创面修复研究领域也不断取得了重大突破，例如随着组织工程技术的不断发展，生物材料与组织替代物的广泛应用，为临床治疗带来了革命性的突破。但由于临床实验动物模型与人体的差异性，修复过程中的细菌、缺氧等影响因素，生长因子在临床治疗的成功率依然受到限制，同时，在其应用于创面修复（包括将来应用于内脏修复、神经系统修复等）后是否诱发组织过度增生，乃至使细胞发生转化，进而产生癌变仍存在较大的争议[3].而作为具有悠久历史的传统中医药，其在促进创面修复上由古至今都在发挥着巨大作用。在周代就有了“疡医”的划分。《五十二病方》这一我国现存最早医书中不仅有“创伤”这一外科疾病的记载，同时叙述了砭法、灸法、熨法、角法、按摩等疗法。在长期的促进创面修复的临床实践中，中医药治疗不仅具体体现了中医辨证论治思想，也形成了“提脓去腐”“煨脓长肉”等具有鲜明特色的理念和方法，在现代临床研究，这些理念的科学性及先进性也在被不断地证实，不仅与现代新兴的“酶学清创”“湿润疗法”有许多相通之处，更有独特优势所在。现本文就中医药对于目前常见的、多发的难愈性创面的治疗概况作如下综述。
1 糖尿病足部溃疡
糖尿病足部溃疡俗称糖尿病足，是指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏，是糖尿病一种最常见的破坏性并发症，也是发达国家非创伤性下肢截肢的最常见原因。糖尿病足归属于中医的“脱疽”范畴，多因先天不足，正气虚弱，寒湿之邪侵袭，瘀阻脉络，气血不畅，甚或痹阻不通所致[4].
1.1 临床研究
王建春等[5]随机将60例糖尿病足患者按早期冲洗药（双黄连液或者灭滴灵）及中期引流药（化管药条或生理盐水纱条）不同分为A、B、C、D四组，后期均予祛腐生肌膏外敷。化管药条组方为朱砂、雄黄、水银、火硝、白矾、皂矾。祛腐生肌膏组方为炉甘石、珍珠层粉、黄丹、冰片、石炭酸、凡士林。四组均在全身治疗（控制血糖、改善微循环、抗感染等）基础上分别采用以上局部治疗。用药1个月后结果显示通过早期用中成药双黄连冲洗，中期化管药条引流，后期用祛腐生肌膏外敷促进溃疡愈合的祛腐生肌系列疗法紧扣糖尿病足局部病变的感染、坏疽、溃疡三个环节，取得了较好疗效。于兴兵等[6]随机将92例糖尿病足患者分为治疗组40例和对照组52例，对照组给予健康宣教基础处理及降糖、减压、抗感染等西医常规治疗措施，治疗组加用地龙提取液外涂。4周后治疗组总有效率为90.00%,在改善溃疡面积、脓性分泌物和创面肉芽组织、加速创面愈合等方面均优于对照组（P<0.05），提示地龙提取液联合常规西医治疗对糖尿病足的临床疗效安全可靠，其机制可能与降低CRP、提升IGF-1和VEGF水平有关。李大勇等[7]随机将80例糖尿病肢端坏疽患者分成一效膏（炉甘石、滑石粉、朱砂、冰片）外用组和无菌换药（庆大霉素、普通胰岛素湿敷）组各40例。同时均配合全身用药（降血糖、抗生素、活血）及局部用药（洗必泰溶液浸泡），局部清创后换药8周创面变化情况提示一效膏外用具有祛湿收敛、生肌止痒功效，同时局部无瘙痒、水肿、疼痛等不良刺激性反应。创面组织Western蛋白质印迹测得一效膏可促进EGFR在创面局部的表达，但组方中何种药物起主要作用尚待进一步拆方研究中。李宴节等[8]在草木犀流浸液片联合美宝湿润烧伤膏对比只采用美宝湿润烧伤膏治疗糖尿病下肢溃疡各50例的研究中，在2组均给予抗炎、抗凝、降糖、降压、降脂等常规药物治疗及创面积极处理后，研究结果显示联合治疗可缩短中重度糖尿病足患肢肉芽组织填充缺损封闭创面的时间，消除患者肢体肿胀，加速溃疡的愈合。
1.2 实验研究
唐汉钧等[9]随机36只Wistar大鼠分为正常对照组、糖尿病模型组、复黄膏治疗组，大鼠禁食24 h后尾静脉注射1.5%四氧嘧啶50 mg/kg,4 h后予5%GS饮用，至尾部取血测血糖>10 mmol/L.治疗组于造模后第3天腹腔麻醉后局部备皮，于大鼠背部剪开皮肤全层至皮下筋膜取直径为3 cm左右圆形切口造成糖尿病模型创面。复黄膏组予复黄膏纱布（紫草、血竭、大黄、龙骨、鸡蛋黄、珍珠层粉、象皮、风化石灰水、麻油，诸药炼制成油膏，每毫升油膏含生药2.6 g）外敷。余组予生理盐水纱布外敷。结果提示复黄生肌愈创油膏在糖尿病溃疡创面愈合过程中可能参与调节smad3/samd7不同时段的表达，影响TGF-β1的分泌，从而起到促进创面愈合的作用，同时可一定程度上减少瘢痕形成。李萍等[10]将280只SD雄性大鼠分为对照组（200 μL无菌生理盐水）、模型组（200 μL无菌生理盐水）、疡愈涂剂高剂量组（YYTJ-H,1.2 g/mL）、中剂量组（YYTJ-M,0.6 g/mL）、低剂量组（YYTJ疡愈涂剂-L,0.3 g/mL）。
创面造模通过特制打孔器切取直径为1.6 cm、面积为2.04 cm2深度达到筋膜下的皮肤组织。糖尿病造模为实验前腹腔注射链脲佐菌素（STZ）55 mg/kg,使血糖保持在16.7 mmol/L以上。实验结果示疡愈涂剂在体外对STZ诱导的糖尿病大鼠创面具有明显的修复作用。免疫组化法测得疡愈涂剂对创面的细胞增殖有明显的促进作用，提高了创面的愈合速率，并缩短了愈合时间。成纤维细胞（FB）体外培养结果显示疡愈涂剂在体外对糖尿病大鼠创面来源的成纤维细胞有促增殖和迁移作用。盛巡等[11]在200只大鼠的同类研究中得出创伤后3 d、7 d、11 d模型组I、Ⅲ型胶原含量明显低于对照组（P<0.01）。高、中、低剂量的疡愈涂剂尤其是高、中剂量的疡愈涂剂能明显缩短糖尿病大鼠创面愈合时间，提高创面愈合率和创面I、Ⅲ型胶原比值。而在创伤早期疡愈涂剂增加MMPs的相对活性，可能有助于创面坏死组织的清除；而在后期降低MMPs的相对活性，从而促进胶原的沉积，有利于创面的修复。
2 压力性溃疡
压力性溃疡或称压疮、褥疮。是目前医学界公认的医学难题。是指因各种原因引起的长期卧床，体位失于适时变换，局部组织失用性萎缩、肌张力下降，组织发生缺血性坏死所形成[1].中医古代文献中多称之为“席疮”.《外科启玄》中言“席疮乃久病着床之人挨擦磨破而成”.多由于长期卧床不起，久卧伤气，气虚日久而致血行不畅、气血亏虚，复因受压的部位气血失于流通，肌肤失养，引起肌肤失养而坏死肉腐成疡[12].
2.1 临床研究
刘珍[13]通过自配“褥疮Ⅰ号”（乳香、没药、黄连、黄柏、黄苓、白芷、连翘、珍珠粉、血竭、鼠肉油、麻油、紫草）应用于138例Ⅱ期以上的褥疮患者，结果显示褥疮I号具有适用于皮肤破损性褥疮治疗，特别是重症褥疮。具有活血化瘀止痛、清热解毒、祛腐排脓生肌以达治疡治腐治溃烂不愈的功效。阎翠兰等[14]随机将54例Ⅱ~Ⅳ期褥疮患者随机分成火针组及针刺组，通过“以疮为腧”火针或毫针针刺疮面及疮周阿是穴，临床疗效证实火针治疗可直接刺激病灶，消除或改善局部组织水肿、充血、渗出、粘连、钙化、挛缩、缺血等病理变化，同时可激发经气，鼓舞血气运行，温通强壮脏腑阳气，调动机体的调节手段，从而促进受损组织重新修复。方永奇等[15]将83例Ⅰ~浅Ⅲ期褥疮患者分为49例炎痛宁喷雾剂（大黄，侧柏叶，泽兰，黄柏，薄荷）治疗组和34例1/5000呋喃西林对照组，通过局部用药后疗效显示治疗组有效率为95.92%,对照组为41.18%,结果分析得出炎痛宁喷雾液喷于创面后具有活血化瘀、清热凉血解毒、止痛止痒之功效，同时对Ⅰ期和Ⅱ期褥疮疗效最好。蔡永娟[16]随机将62例溃疡期褥疮患者分为A和B组各31例，两组在常规处理基础上A组疮面予新鲜芦荟煎液外涂结合烤灯烤，B组予庆大霉素纱布湿敷，结果显示A组的总有效率94%高于B组61%,疗效证实芦荟既可使患部细胞再生，同时具有保护溃疡面作用。
2.2 实验研究
周卫等[17]在复方车前草软膏治疗褥疮的实验研究中通过对豚鼠背部脊柱的左侧植入不锈钢钢板，缝合包扎伤口后1 d后用磁铁压迫创面（5 h/d），间断12 h,共压迫10 h造成豚鼠褥疮模型。随机40只模型豚鼠分为A 组（复方车前草软膏组）和B 组（NS 对照组）。经干预处理14 d后疗效显示A组Ⅱ度以下的褥疮在10 d内基本痊愈，Ⅲ度褥疮在I4 d内基本恢复。实验结果显示复方车前草软膏具有促进疮口愈合、保护疮面及抗感染功效，且对Ⅱ度以下的褥疮疗效显著。
3 血管性溃疡
血管性溃疡是下肢慢性溃疡中最常见的一种类型，常分为静脉性溃疡和动脉性溃疡。动脉性溃疡多是由动脉硬化、血栓致肢体缺血引起。静脉性溃疡多由静脉回流严重受阻，局部静脉压增高，导致氧弥散障碍，皮肤营养缺乏而发病。下肢慢性溃疡可归属于中医“臁疮”范畴，俗称“老烂腿”.多由先天禀赋不足，生化乏源，络脉失养；或因下肢血流瘀滞，加之湿邪侵袭，湿热下注，经络阻滞，热盛肉腐；或局部损伤染毒，邪毒化热迫于下所致。
3.1 临床研究
邵大畏等[18]采用随机双盲对照方法将257例下肢慢性溃疡患者分为治疗组A与对照组B,两组在常规疮面处理后A组用生肌玉红膏油纱布（白芷、紫草、甘草、当归、血竭、轻粉、麻油）外敷。B组用凡士林纱外敷，治疗期间两组患者未使用过其他治疗，通过观察两组创面肉芽生长状况积分及采用视觉模拟疼痛评分方法表明生肌玉红膏可使血脉通行，具有生肌止痛功效；研究证明生肌玉红膏可改善下肢慢性创面微循环，减轻患者患肢的疼痛，但其确切机制还有待进一步研究。
张宝丽等[19]在治疗86例下肢慢性溃疡患者时在常规处理和治疗基础疾病之上局部加用抗感染洗剂（苦参、黄柏、丹参、苍术、艾叶、蚤休、花椒、大黄）中药熏洗配合高压氧治疗后总有效率达86.05%,溃疡平均面积治疗前后明显缩小，研究结果表明抗感染洗剂具有清热解毒、凉血止血、温经通络、活血消肿功效；结果证实中药熏洗配合高压氧治疗下肢慢性溃疡，能控制感染、缩小创面、促使疮疡愈合。徐杰男等[20]在治疗132例慢性下肢溃疡患者时通过局部疮面用生肌散（制炉甘石、滴乳石、滑石、血珀、朱砂、冰片）作掺药，再以复黄生肌愈创油膏（大黄、蛋黄油、血竭、珍珠粉、紫草等）外敷，最后以红油膏纱布（凡士林、九一丹、东丹）盖贴，同时予扶正化瘀、补通为用中药辨证内服及积极病因治疗，疗效结果证实以复黄生肌愈创油膏为主的外科煨脓长肉湿润疗法结合扶正化瘀中药内服能明显促进慢性下肢溃疡愈合，提高创面愈合质量，临床疗效显著。徐杰男等[21]将132例慢性下肢溃疡气虚血瘀证患者按2∶1比例随机分为治疗组、对照组。对照组局部疮面予生肌散作掺药，红油膏或白玉膏盖贴换药加益气活血、祛瘀生肌中药辨证内治，治疗组在对照组基础上加用局部益气活血生肌中药（生黄苠、当归、丹参、红花、乳香、没药、黄精、桂枝、制大黄）熏蒸。疗效结果证实治疗组通过借助益气活血生肌中药药力、热力及药力和热力联合作用于局部疮面的中药熏蒸治疗可促进慢性下肢溃疡的愈合。
3.2 实验研究
陈敏等[22]在探讨熊珍膏干预大鼠皮肤创面新生肉芽组织成纤维细胞及新生毛细血管影响的实验中将72只雄性SD大鼠随机分为4组：模型组、贝复济（重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液）组（西药组）、熊珍膏组（中药组），熊珍膏中药组成为熊胆粉、珍珠、黄连、白芷、龙骨、硼砂、浙贝母、冰片等、熊珍膏加贝复济组（中西组）各18只。通过皮肤线型切割伤达到真皮深层以渗血为度造成皮肤创面模型。结果显示熊珍膏有促进新生毛细血管生长、增殖的作用，而联合了贝复济后效果更加明显。同时，熊珍膏在创面初期可促进肉芽组织中成纤维细胞的生长，而在创面愈合中晚期减少成纤维细胞的生长可减少创面的瘢痕形成及改善瘢痕弹性。邢捷等[23]通过在大鼠腰椎正上皮肤处全层皮肤开放性缺损造一般创面模型，随后肌注氢化可的松琥珀酸钠（8 mg/100 g体重）制成难愈性创面模型。随机将40只大鼠分为5组：一般创面组（生理盐水）、模型对照组（生理盐水）、四君子汤组（党参、白术、茯苓、甘草）、四物汤组（熟地黄、当归、白芍药、川芎）、八珍汤组（党参、白术、茯苓、甘草、熟地黄、当归、白芍药、川芎），灌服给药后实验结果提示益气健脾、补益气血中药可以加快大鼠难愈性创面面积缩小速度，缩短创面愈合时间，四君子汤组的疗效优于四物汤组和八珍汤组，与临床应用结果一致。
4 讨论与小结
难愈性创面修复在临床研究中是一个复杂且与多因素相关的病理生理过程。在整个研究过程中，关于创面修复的观察指标已经不断从单一到多个、从主观到客观、从定性向定量发展。但在很多临床实践中，如何实现定量、客观观察依然是目前亟需解决的难题。在诸多中医药治疗难愈性创面修复的文献研究中，关于糖尿病溃疡的动物实验研究已从诸多方面用可以量化的观察指标来阐释中医药促进创面修复的多重机制，但对于中医药治疗的多靶点机制研究依然是包括难愈性疮面在内所有中医药研究面临的重大难题；同时，尽管糖尿病溃疡的临床研究机制已经过渡到比较成熟的阶段，但在临床实践中，治疗现状及治疗所面临的难题依然没有解决和改善。在临床实践中，中医药治疗在促进难愈性创面修复方面发挥着重要作用。广大的中医工作者在各自的临床实践中总结出了各自对中医药促进创面修复独特但又一脉相承的心得和体会。如阙华发等[24]提出的“煨脓长肉湿润法”的理念不仅在临床实践中取得了良好疗效。同时，也为中西医结合促进难愈性创面愈合提出了新的思路和方法。如李竞教授在60余年的疮疡疾病治疗经验中提出了“给邪出路”“去腐生肌”“肌平皮长”等理论观点指导着临床实践[25];如范吾凤等通过总结生肌散类药物促进创面愈合时概括出中药外用促进创面修复时体现了“行气活血、推陈致新、燥湿收脓、脓去肌生、酸涩收口、生肌收口”的治疗原则[26].
创面修复是多种生长因子协同作用并共同调节而完成的复杂生物学过程，虽然目前生长因子广泛应用于临床，但目前所应用的生长因子多为单一的，仅仅在创面愈合某一阶段起影响作用，对于多种因子的组合使用，如何组合使用才能使创伤恢复最佳，在目前来说依然难以合理匹配的。如转化生长因子（TGF-β）的过量分泌和表达则会导致增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的出现[27-28].而临床实验研究表明，部分中医药在创面修复的不同时期，对于创面生长因子、神经肽P物质等的分泌似乎具有双向调节作用，其不仅可以促进创面修复，同时可以减少创面修复过程中增生性瘢痕的形成。但由于中医药作用机制的多靶点、多途径特点，如何筛查出具有双向调节的中药及其作用机理在临床研究中具有重要挑战。
同时，对于目前具有较高级别的评价指标，如创面渗液量、脓腐组织多少的定量及定性在临床操作时常因为创面的不同而缺少特异性的评价标准，从而也降低了研究结果的科学性及准确性。同时，通过对目前国内文献的搜索，在搜索过程中发现，目前对血管性、压迫性溃疡类疾病等发病机制较复杂的难愈性创面的实验研究则缺少较好的规范和借鉴，而在众多的临床研究中，诸多研究多为类同的重复性研究，且研究级别均较低，如研究设计失于严谨；随机对照研究中样本数量较少；研究主体基线不齐等。
因此，建立严谨科学的研究设计思路对一名中医药研究工作者而言至关重要，同时，由于临床实践与实验研究主体的差异性，临床研究面临更多的不可控性因素，这对研究设计本身有了更高的要求。同时，我们更应该挖掘目前较成熟的临床研究，如中医药如何实现促进难愈性创面修复过程中的双向调节，同时深入了解难愈性创面的修复机制，为中医药治疗提供更多的基础性支持。
参考文献
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