直肠脱垂是肛肠外科难治性疾病之一，多见于儿童、年老体弱或有腹泻、便秘者。长期完全性直肠脱垂会导致阴部神经损伤，而产生肛周湿疹、溃疡、肛门失禁、直肠黏膜充血水肿、出血、狭窄及坏死的危险。重度直肠脱垂的治疗方法目前仍以手术治疗为主，其手术治疗的途径有经腹、经肛门、经腹会阴及经骶部，一般采用经腹手术和经肛门手术，但技术条件要求较高，手术操作复杂，创伤大，并发症多，术后效果并不理想，而消痔灵注射液应用于注射直肠脱垂已多年，临床报道普遍取得良好效果。消痔灵注射液主要成分为硫酸钾铝，含有较多的铝元素，如果以8%的明矾液10 mL注射治疗脱肛或稀释后治疗内痔，如全被吸收，则进入人体的纯铝应为46 mg，在人体内是过量的；过量的铝如沉积于脑、心组织中的铝会被终生保留，铝可与神经细胞中的胞浆大分子发生反应形成交联聚合物致神经毒作用，发生衰老前期痴呆症。铝还可影响主动脉、窦房结、房室结和、心肌细胞、骨骼、肾脏和其他敏感器官，而且铝所致的神经损伤目前尚缺乏特效药物，故对于其用于治疗直肠脱垂的安全性还有必要进行研究，为消除这些疑虑，本研究在浏阳市中医医院、湖南省中医院及湖南省直中医院进行大样本多中心随机对照的前瞻性临床研究，采用不同剂量消痔灵注射液治疗直肠脱垂，研究其治疗直肠脱垂的疗效及安全性，观察消痔灵注射液在治疗直肠脱垂病人的过程中铝在人体内代谢情况，现分析报告如下。
1 资料与方法
1.1 诊断标准
依据《中药新药临床研究指导原则》诊断标准，诊断为Ⅲ度直肠脱垂病例。Ⅲ度：肛管、直肠、部分乙状结肠脱出肛外，长度8 cm以上，呈圆柱状，复位困难，肛门括约肌松弛，大便失禁。
1.2 一般资料
观察病例均来源于2011年3月至2013年3月浏阳市中医医院、湖南省中医院及湖南省直中医住院Ⅲ度直肠脱垂患者。每个医院各30例，共90例。将入选病例随机分为高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组30例。高剂量组男18例，女12例；年龄23-69岁；病程1-35年。中剂量组男14例，女16例；年龄21-70岁，病程11个月至37年。低剂量组男19例，女11例；年龄22-68岁，病程10个月至35年。3组一般资料经比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.3 治疗方法
根据消痔灵的使用总剂量分成消痔灵高剂量组、中剂量组、低剂量组。总剂量的选择依据目前临床报道已使用的最大剂量和最小剂量和两者的平均剂量确定。
1.3.1 药物配制 3组采用统一浓度，但不同剂量，其中高剂量组消痔灵注射总量在41-50 mL、中剂量组消痔灵注射总量在31-40 mL、低剂量组消痔灵注射总量在21-30 mL，消痔灵由吉林集安制药厂生产，生理盐水由湖南科伦制药有限公司生产。
1.3.2 术前准备 患者术前1 d流汁饮食，注射当日禁食，清洁灌肠，会阴部备皮。麻醉成功后，患者取左侧屈髋屈膝卧位，肛门直肠以碘伏消毒。
1.3.3 注射方法 各组均按以下步骤注射：第1步：左侧骨盆直肠间隙注射。在膀胱截石位3点距肛门缘1.5 cm处，先用9号腰穿针穿透皮层，平行肛管经肛门外括约肌至提肛肌，当有落空感时表示通过提肛肌进入骨盆直肠间隙。此时，用左手食指伸入直肠壶腹引导，触摸针尖部位，证实腰穿针位于直肠壁外侧，未穿透直肠肌层，再将腰穿插针斜向外侧并全部刺入。如发现针头距直肠黏膜较远不易触及时应重新穿刺，刺入部位适当时，手指感到与刺针仅隔肠壁肌层，触得明显。继用手紧压针柄，针全长9 cm，加压后可深入1 cm，约进入10 cm。准确定位后回抽无血再将药液注入。注药时应边退针边注药，使药液呈柱状均匀分布，记录注药量。第2步：直肠后间隙注射。更换腰穿针头后，在截石位6点肛门与尾骨间皮肤中点处穿刺。腰穿针先与肛管平行，穿过肛尾韧带后斜向后侧，为使穿刺部位正确，仍可用另一手食指入直肠壶腹作引导，进针约9 cm。证实针头未穿透直肠壁，未穿入骶骨前筋膜，活动于直肠后间隙内，再边退针边注药。记录注药量。第3步：右侧骨盆直肠间隙注射。更换腰穿针头后，依左侧注射法在截石位9点处定位穿刺并注药。记录注药量。第4步：直肠黏膜下多点注射。将喇叭肛门镜（前端口径2.2 cm，后端口径5 cm，长8 cm）尽可能置入直肠顶端，用5 mL注射器装满药液并接上5号针头（口腔科麻醉用针头），在肛门镜下按截石位1、3、5、7、9、11点，每点黏膜下注药，然后下退1-2 cm再按2、4、6、8、10、12点同法注射，直至齿线上方。使药液均匀注射到黏膜下层，记录注药量。
操作过程注意严格无菌操作，第1步至第3步所注药均为消痔灵原液（按硫酸铝甲浓度为4%），第4步所注药物为消痔灵与生理盐水1∶1稀释液（按硫酸铝甲浓度为2%）。术后当日禁食，注射后应用抗生素3-5 d，控制排便3-5 d，注意卧床休息，避免用力下蹲及过度增加腹压。
1.4 观察指标
1.4.1 症状体征 直肠脱垂长度、直径、复位方法；相关理化检查，包括排粪造影检查；血清铝离子浓度。
1.4.2 血清铝离子浓度检测方法
（1）血样采集与保存：所有患者治疗前1d、治疗后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、7 d分别进行血铝测定。采集血样时用一次性注射器采集约2-3 mL静脉血，置于处理过的采血管（一次性真空静脉采血管，经3%硝酸浸泡24 h后以蒸馏水冲洗干净晾干，加0.1 mL 2%肝素钠，60 ℃烘干后备用），以3000 r/min离心15 min，置冰室内冷冻保存。
（2）血铝检测：实验仪器和工作条件：日本岛津AA-680型原子吸收分光光度计；GFA－4B型石墨炉；铝空心阴极灯，灯电流10 μA；标准石墨炉管；测定波长309.3 nm；狭缝宽度0.7 nm，100 μg/ml铝标准溶液，经使用时逐级稀释；载气为氮气，氘灯扣背景；干燥温度120℃；灰化温度为1100℃；原子化温度为2600℃；进样体积为10 μL。取0.2 mL血清于试管中，加入0.8 mL 300 μg/mL硝酸镁溶液，摇匀，按仪器条件测定血铝含量。
1.4.3 安全性指标 生命体征的变化、全血细胞分析、尿常规、肝、肾功能等。
1.5 疗效标准
依照中华中医药学会肛肠分会2002年11月厦门会议制定的标准。（1）痊愈：临床症状消失，排便或增加腹压时直肠不脱出肛门外，排粪造影显示直肠黏套叠消失；（2）好转：临床症状改善，排粪造影显示异常；（3）无效：临床症状及排粪造影无变化；（4）远期治愈：随诊半年以上，临床症状消失，排粪造影显示直肠黏膜正常，无排便功能异常。
1.6 统计学方法
采用SPSS20.0软件包进行处理。
计量资料采用采用最小显着差值法、SNK法，计数资料采用秩和检验结合Wilcoxon检验+Bonferroni校正检验。
2 结 果
2.1 3组消痔灵注射总量比较 3组间消痔灵注射总量比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。（见表1）【表1】
2.2 3组疗效比较 3组间疗效采用完全随机多样本比较，经秩和检验（H检验），Z=16.708，P=0.000＜0.05，表明3组间疗效差异有统计学意义；3组间两两多重比较，采用两独立样本的非参数检验（Wilcoxon检验）+Bonferroni校正检验，因要行3次组间两两比较，为避免犯第1类错误，故将水平调至0.017（0.05÷3≈0.017）。高剂量组疗效优于中剂量组及低剂量组（P＜0.0017），中剂量组疗效优于低剂量组（P＜0.0017）。（见表2）【表2】
2.3 3组治疗前后血清铝离子比较 各组治疗前后比较，3组治疗后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h及1周后血清铝离子均升高，差异均有统计学意义（P=0.000＜0.01）。3组不同时相治疗前后血清铝离子多重比较，采用单因素方差分析，用SNK检验。治疗后6 h、12 h、24 h、48 h各组血清铝离子水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术后72 h，低、中剂量组间血清铝离子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），高剂量组与低、中剂量组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），术后7 d时，3组间血清铝离子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表3）【表3】
2.4 3组血清铝离子动态变化图。（见图1）【图1】
2.5 安全性指标观察 所有患者术中严密观测生
命体征及神志变化，未见明显异常。术后有5例患者出现下腹坠胀不适，但未予特殊处理，自行缓解。其他安全指标如心电图、血细胞分析、尿常规、肝肾功能等复查未见明显异常。
3 讨 论
完全性直肠脱垂的发病机理尚未明确，有直肠套叠、滑动疝等学说，注射疗法治疗直肠脱垂也有几十年历史，曾用过的注射药物也种类繁多。消痔灵注射液由史兆岐教授研制而成，其理论依据是《黄帝内经》中提出“下者举之”及“酸可收敛、涩可固脱”的理论，由五倍子、明矾中提取的有效成分加工制成。方中鞣酸对组织具有较强的收敛性，能使蛋白凝固，血管收缩，有良好的止血作用，对大肠杆菌等多种细菌有抗菌作用，并有抗渗出作用，可以减轻炎症的渗出反应，为组织不易坏死创造了良好条件。硫酸铝钾水溶液中的铝离子对注射局部有较强的致炎作用，可使组织纤维化。甘油和低分子右旋糖酐可延缓组织吸收，并有轻度致炎作用。三氯叔丁醇具有止痛、防腐作用。消痔灵注射液发明之初主要用于各期内痔，后扩展应用到直肠脱垂等疾病的治疗。目前，在直肠脱垂的注射手术中一般都进行了直肠黏膜下注射和直肠周围注射。不同学者根据自己的临床经验对消痔灵的注射剂量有着不同的理解，但对消痔灵最佳注射剂量都缺乏大样本多中心随机对照的前瞻性临床试验，本研究通过多中心随机对照研究表明高剂量组疗效要优于其中、低剂量组，其平均注射剂量为44.9 mL，推荐剂量在41-50 mL之间。
消痔灵中铝离子含量较高，铝离子如果在体内蓄积过量会对于脑、心组织、骨骼、肾脏、神经系统等产生不可逆损害。刘若曼等研究表明消痔灵注射治疗痔疮不会在体内产生大量蓄积，但消痔灵注射直肠脱垂治疗剂量远大于用于注射治疗痔疮，大剂量的使用会不会在体内蓄积产生对患者带来损害，这是临床急需明确的问题，目前尚未见大样本的前瞻性研究报告，本研究试图通过研究消痔灵注射治疗直肠脱垂后血清铝离子水平变化，评估其治疗直肠脱垂的安全性。
本研究结果表明，3组治疗前血清铝离子水平基本相同。治疗后各组血清铝离子水平较术前均明显升高，于术后12 h达最高峰，最高达607.1 μg/L，最高均值达556.05 μg/L，并且注射剂量越大血清铝离子浓度越高，各组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），随后血清铝离子水平迅速下将，至术后72 h，低、中剂量组间血清铝离子水平已接近，两者比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但高剂量组血清铝离子水平仍明显高于低、中剂量组；至术后7 d时，3组间血清铝离子水平已基本接近，3组间差异无统计学意义（P＞0.05），但较术前仍偏高。3组所有病例术后复查肝肾功能均无明显异常，表明消痔灵注射治疗后铝离子进入体内，迅速经肾脏排泄，未造成重要脏器功能损害，不会有大量蓄积存留体内，治疗7 d后检测的结果较术前仍偏高，主要考虑因行直肠周围间隙和直肠黏膜下注射，局部分布面积较广，会有少量铝离子在注射部位聚集，但会随着时间推移全部排出体外，因而可以认为用消痔灵注射液治疗直肠脱垂是安全的，进入体内的铝不会对人体健康造成危害。
但本研究由于研究周期、病例来源等因素限制，对消痔灵注射治疗直肠脱垂的最佳浓度尚未进一步研究，也缺乏同期手术对照研究，故无法比较两者的优劣，有待于进一步研究探讨。
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