腹腔粘连是在腹腔脏器之间或腹腔脏器与腹壁之间形成的范围不定的粘连维索带,会导致慢性腹痛、腹胀、女性不孕等症,严重者可引起肠梗阻和肠坏死。据新近对Pu-bemd、Embase、Cochrane Highly等权威数据库3 912篇临床和实验文献的Meta分析显示:提高手术技巧和腔镜等微创设备的应用,虽然能较大限度地减少腹膜创伤,但仍不能避免术后腹腔粘连的形成。自世界医学史上第一台腹部外科手术开展至今,术后腹腔粘连这一医源性并发症的防治一直是外科的难题。腹腔粘连一旦形成,很难通过二次手术根治,且术后复发率高达90%以上。另一方面,腹腔内隔离物、单一抗炎剂、防止纤维蛋白沉积剂以及促胃肠动力药物的应用,或只在动物实验中取得良好的效果,临床疗效尚不肯定;或只在较大剂量下起效,但副作用或并发症常超过其有益作用;或药物会与机体产生排异反应。因此,目前尚无一种药物或措施可完全预防腹腔粘连的形成,并可在临床广泛应用。
事实表明,中医药在外科临床中有广泛的应用,尤其是在治疗腹腔粘连方面应用颇广,这些临床实践具有扎实的中医理论基础,并逐步形成了较完备的特色学科体系。
1、中医学对腹腔粘连的认识
腹腔粘连是现代西方医学的病名,中医尚未有对应的病名。但中医古籍中有“积聚”“关格”等病的记载,并且近代张锡纯在《医学衷中参西录》中提及“肠结”等病,根据二者的病症特点,可把腹腔粘连归属于“积聚”“关格”“肠结”范畴。肠道乃传化之腑,以通为用,以降为顺。传导之官依赖人体之正气传化糟粕,小肠依靠正气受盛化物,泌清别浊。外界损伤导致气血亏虚,无力推动,则血瘀停滞肠中,遇寒则凝,见热则燔,逢湿则郁,肠腑闭塞,气机升降失司,则见脘腹部胀满如鼓。胃肠气机失于和降,气逆于上,饮入水谷则呕溢。
肠道闭塞,通降失调,则大便闭结难下。由于气机升降失常,肠道闭塞,痛、吐、胀、闭诸症丛生,而其中闭是本病的本质。 因此腹腔粘连的治疗多从通腑泻下、理气活血方面论治。
2、中医药对术后腹腔粘连的影响
现代医学认为,腹腔粘连的形成机制复杂,主要由手术损伤引起组织微环境改变所致,包括炎症应激反应、促/抑炎细胞因子失衡、化学趋化因子失衡、成纤维细胞增殖分化异常、基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMPs)/基 质 金 属 蛋 白 酶 抑 制 剂(TIMP)失衡以及免疫极化方向的改变等机制。腹腔微环境的改变引起受损组织修复失调,腹膜重建并过度沉积,正常的腹膜结构改变并丧失功能,正是这种修复失调导致了腹腔粘连的发生。其病理过程主要与腹膜间皮细胞、成纤维细胞及诸多细胞因子等相关。围绕上述病理机制,国内外诸多学者对中医药防治术后粘连的疗效或作用机制开展了卓有成效的研究。
2.1中药对腹膜间皮细胞结构和功能的影响
腹膜间皮细胞(peritoneal mesothelial cells,PMC)是人腹膜组织表面的单扁平连续细胞,在正常情况下,完整腹膜间皮细胞具有激活纤溶酶原的活性以溶解纤维蛋白,使粘连无法形成的功能。腹膜损伤时,腹膜间皮细胞不仅不能激活纤溶酶原的活性,而且受损的腹膜间皮细胞可产生纤溶酶原激活抑制物,当纤溶酶原受到抑制后,将形成永久性纤维粘连。因此,间皮细胞的完整性及功能正常与否是腹腔粘连形成的关键因素。研究显示腹膜间皮细胞可以分泌多糖包被,同时合成一系列的细胞因子和生长因子,从而调节炎症反应,诱导细胞增殖分化和迁移,介导组织修复。因此多数专家认为间皮细胞对细胞外基质的合成和降解、腹膜的抗菌与防御具有重要作用。
Cheong等认为可通过加快腹膜间皮细胞的迁移,促进腹膜修复,减少腹膜粘连的发生。Tarik等的研究表明评估腹腔粘连的有效指征是腹膜间皮细胞的超微结构。
许多实验研究表明,补气类中药对腹膜间皮细胞的结构和功能有明显的改善作用。熊飞等观察参芎注射液对大鼠腹膜间皮细胞形态结构的影响,发现参芎注射液通过清除自由基改善微循环,拮抗炎性物质对腹膜间皮细胞紧密连接结构的损伤,维持腹膜间皮细胞的数目和结构的完整性,并抑制腹膜纤维化。何泽云等通过整体动物实验研究参麦注射液对腹膜间皮细胞的影响,发现参麦注射液可以加速修复间皮细胞,以稳定其结构,减少研究过程中的脱落。
除了补气类中药和复方对腹膜间皮细胞有影响之外,活血类中药及复方也有一定的影响。董秀清等观察川芎嗪对由腹膜透析液造成损伤的间皮细胞的影响,发现川芎嗪能维持细胞活力,避免外界对腹膜间皮细胞的损伤,从而证明了川芎嗪对修复腹膜间皮细胞有一定的作用。曾莉等研究表明活血通腑方能够显著降低被肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的腹膜间皮细胞对应的粘连因子的水平,有效的影响PMC的功能而改善术后粘连的程度。
2.2中药对成纤维细胞的影响
成纤维细胞(fibroblast,FB)是结缔组织内最常见的多态性细胞,常随功能的改变而形态各异,最常见的是在组织愈合中起到修复细胞的作用。有研究证明成纤维细胞在腹膜粘连和瘢痕形成的病理过程中起着重要作用。故FB的生物学行为是公认的作为腹腔粘连形成的扳机点。
谢艺研究丹皮作用腹腔粘连的大鼠模型后,发现成纤维细胞及其分泌的胶原减少,可明显降低粘连的发生机率和程度。又通过丹皮作用于体外培养的成纤维细胞,观察细胞计数,发现丹皮能通过干扰FB的细胞周期抑制成纤维细胞的迁移和增殖,增加胶原转化率,诱导成纤维细胞的凋亡,且对细胞的正常功能无明显影响。
2.3中药对细胞因子的影响
创伤启动以细胞因子为主的炎症反应系统,受损伤部位和腹腔液中的细胞表达多种细胞因子,参与调控组织的愈合和粘连、纤维蛋白沉积和降解之间的平衡,其中转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-1,6,(IL-1,6)、TNF-α、结缔组织生长因子(CTGF)与粘连形成关系密切。
TGF-β在损伤、炎症及纤维化之间起桥梁作用。IL-1和IL-6等促炎性细胞因子,以单独或协同作用的形式通过腹膜间皮细胞刺激纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的生产,并降低合成的组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的含量。
CTGF属即刻早期反应基因,与TGF-β一起直接诱导或参与细胞外基质的合成。中医药主要从以下几方面干预腹腔粘连的形成和发展。
TGF-β是能够调节细胞增殖、细胞分化、细胞间基质蛋白表达的一类多功能细胞生长因子。曾莉等观察活血通腑方对实验性腹腔粘连大鼠TGF-βmRNA的影响及粘连级别的关系,发现活血通腑方可以下调腹腔粘连大鼠TGF-β蛋白基因的表达水平,改善腹腔粘连的程度,调控腹腔粘连的发生。李涛等发现抗粘连口服液可以通过下调TGF-β蛋白水平改善腹腔粘连家兔组织病理超微结构,减轻粘连情况。
IL-1β作为重要的炎性细胞因子在腹腔粘连的形成中起着重要作用。隋新兵根据Hugh造模法改良了大鼠腹腔粘连的造模方法,造模成功后腹腔注射丹参多酚酸盐,用酶联免疫吸附法检测大鼠体内炎性细胞因子的水平,结果发现丹参多酚酸盐能抑制IL-1β的高表达,激活纤溶系统,显著降低大鼠腹膜粘连的面积和程度。而王春霞研究抗粘连口服液(大黄、丹参和枳实)防治术后肠粘连的药效机制,亦得出了TNF-α的降低与腹腔粘连的改善呈正相关。表明抗粘连口服液是通过抑制炎症反应,减缓间皮细胞表达粘附因子,从而拮抗腹腔粘连的形成。
CTGF是一种成纤维细胞的生长和趋化因子,1991年由Bradham等从人脐静脉内皮细胞培养液中分离获得,为富含半胱氨酸的肝磷脂结合多肽。
CTGF能介导TGF-β诱导刺激细胞增生和细胞外基质的形成,是TGF-β促粘连活性的下游信号介质。它与机体组织的创伤与修复过程有着密切的关系,通过细胞增殖分化过程中基因调控表现出来。毛春芹以聚乳酸空白纳米组为对照,观察腹腔粘连大鼠腹腔液体中川芎嗪纳米喷雾剂对CTGF的影响,结果表明随着川芎嗪纳米喷雾剂剂量的增高,粘连因子CTGF的含量明显降低,从而改善实验大鼠的粘连程度。
2.4基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶抑制剂
MMPs对细胞外基质有广泛的降解作用,是调节细胞外基质动态平衡的最重要的酶系,在创面基质降解和重塑中具有重要的作用。曾煦欣等研究证实丹参预防腹腔粘连组织形成的具体机理是丹参中的丹参素上调纤维细胞MMP-1mRNA,激活MMPs活性,降低TIMP-1表达量,平衡MMP-1和TIMP-1的水平,从而减少细胞外基质和胶原的合成,预防粘连的形成。
目前人们对MMPs和TIMPs在创伤修复中的作用以及它们间调控机制的认识还很肤浅。随着分子生物学技术的发展,转基因技术的应用,将有助于阐明术后腹膜修复过程中MMPs和TIMPs表达及其调控机制。
2.5中医药对体液免疫因素的影响
免疫系统的各种免疫成分是组织损伤修复过程中的重要调节因子,近年来对肝胆、胰腺外科及妇科手术后产生的一系列并发症的研究表明:手术和外伤会引起机体的先天性免疫反应,过度活化的中性粒细胞诱导并激活巨噬细胞,其介导Th1和Th2的平衡,影响术后创面的修复。王峻等研究通腑泻热灌肠合剂对腹腔粘连大鼠模型的影响,结果表明炎症反应程度与IgG抗原在粘连组织的表达呈正相关,而通腑泻热灌肠合剂可以降低IgG抗原在组织细胞中的表达,从而减轻组织的炎症反应。
纤维蛋白沉积和溶解的失衡是目前腹腔粘连形成的主流学说,国内外多数学者在此领域内做了大量的研究,可治疗腹腔粘连的理想药物仍未出现,随着免疫学分子机制研究的深入,以免疫因素主导的免疫调节剂等免疫学治疗措施值得期待。
2.6胶原蛋白
胶原蛋白(Collagen)是人体分布最广泛、含量最丰富的蛋白质,也是腹膜组织中细胞外基质和结缔组织中的重要组成部分,在人体内发挥着巨大的生物学功能。机体通过胶原蛋白的合成和降解,促进腹膜组织创伤的愈合和愈合的改建。
蒋立新等观察活血化瘀类中药(川芎嗪和丹参酮)对实验小鼠术后粘连组织中胶原含量的影响,结果发现川芎嗪能降低腹腔粘连组织的胶原含量,揭示活血化瘀类中药通过降低胶原Ⅰ型基因表达起到防治腹腔粘连的作用。而郭世铎等观察实验大鼠在用白及和丹参溶胶外涂,大承气汤内服后,其粘连组织中Ⅰ和Ⅲ型胶原的含量,发现联合应用大承气汤可以拮抗腹腔浆膜层的炎症反应,不但可以减少Ⅰ型胶原含量,还能显著降低Ⅲ型胶原含量,认为腹腔粘连的形成与浆膜损伤程度有关。张海啸等发现川芎嗪可通过抑制成纤维细胞的Ⅰ型胶原蛋白的表达和细胞外相关基质成分的生成,拮抗TGF-β信号传导,以调控腹腔粘连的形成。
3、总结与展望
腹腔粘连的形成是一个复杂的过程,受多种因素的影响,主要涉及腹膜间皮细胞、相关细胞因子、体液免疫、细胞免疫等。西医学侧重分子机理研究,认为只要进行腹腔粘连分子机理和信号转导途径的研究,并有针对性干预这些转导途径和分子,就能有效地阻断粘连的发生和发展,这种单一环节的靶点治疗方法,以目前的临床结果来看,尚难以改善病因、病理复杂的腹腔粘连,其研究思路背离了防治腹腔粘连的整体观,存在着“只见树木不见森林”的危险。
中医学根据腹部外科疾病的常见证型及用药规律,对临床中常用验方的疗效机制进行了多方面探讨,发现活血化瘀与通腑攻下类中药,具有抗炎,提高纤溶系统酶活性,改善腹腔脏器的血液循环,调节免疫代谢功能的作用,在外科术后粘连防治方面已积累了较为丰富的经验。虽然中医药在预防和治疗腹腔粘连形成方面有其独特的优势,但在基础研究上仍有不足:尚无统一的动物造模来评价腹腔粘连的标准;中药有效成分的研究与中医辨证论治的临床疗效相关性不明显,与病证结合存在一定难度;缺乏现代的技术手段来说明中药复方作用的物质基础和作用机制;不能揭示药性理论和配伍理论;体外腹腔粘连的模型未能成功建立。
在人类后基因组时代,我们越来越清楚地认识到腹腔粘连涉及基因和分子范围之广,而任何人为选择的分子标志物都难以以偏概全,甚或自相矛盾。随着腹腔粘连研究的不断深入,我们将中医药传统理论与系统生物学信息技术相结合,开展量化的、与中医药理论相对应的药理模型的研究,为中医药治疗腹腔粘连提供科学的理论和实验依据,以冀阐明中医药治疗腹腔粘连的作用机制,为腹腔粘连的治疗带来新的曙光。
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