1992 年美国医院药师协会明确了超说明书用药的含义 ,超说明书用药是指药品使用的适应证 , 给药方法或剂量不在国家食品药品监督管理局批准的说明书之内的用法 , 具体包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中用法不同[1].近年来 , 医患纠纷突起 , 超说明书用药问题也备受医药学界瞩目。抗肿瘤药物的特殊性在于肿瘤临床治疗进展更新快 , 抗肿瘤药物多为细胞毒药物、在应用中常常需要联合用药等。作者针对抗肿瘤药物超说明书用药问题进行分析探讨 , 具体报告如下。
1抗肿瘤药物超说明书用药现状
据国外文献报道 , 超说明书用药是非常普遍的现象 , 在普通成人用药中占 7.5%~40.0%[2].抗肿瘤药物超说明书用药情况 , 在美国 5 种使用最广泛的抗肿瘤药物的处方中有50% 都是超适应证用药。其中 , 单克隆抗体利妥昔单抗 （ 美罗华 ） 的处方中有 75% 的用法是超适应证的[3];国内万正兰等[4]；对本院病历抽查结果显示 , 809 条抗肿瘤药用药记录中 , 超说明书用药记录 229 条 , 占 28.3%.总之在我国超说明书用药的情况尚缺乏严密的调查性研究数据。
目前 , 全球有与超说明书用药相关立法的国家共 7 个 ,分别是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外 , 其余 6 国均允许合理的超说明书用药 , 但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权[5].
我国对此既无统一概念 , 更无明确立法。虽然 2010 年 3 月1 日 , 广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，2013 年四川省药学会发布《四川省药学会超说明书用药专家共识》， 但这些《共识》仅为地方性行业规范 , 对医疗机构临床用药并非强制性规定 , 不具有法律效力。
2超说明书用药分类
2. 1超适应证 抗肿瘤药物超适应证情况包括抗肿瘤药物用于肿瘤之外的疾病 , 如甲氨蝶呤片用于类风湿性关节炎的治疗 , 来曲唑用于男性不育症等。还有其他类药物用于抗肿瘤治疗 , 如沙利度胺片用于治疗多发性骨髓瘤。再者 , 抗肿瘤药物应用于肿瘤治疗过程也存在超适应证情况 , 如奥沙利铂、紫杉醇已广泛应用于胃癌的治疗 , 但说明书不包含该适应证。另外 , 许多靶向药物适应证对于肿瘤的分期及免疫组化检测结果有明确要求 , 如曲妥珠单抗用于适用于人表皮生长因子受体 2（HER2） 过度表达的转移性胃癌患者 , 不代表早期胃癌也适用。
2. 2超给药剂量 刘红等 对全国 9 家肿瘤专科医院 2010年全年的抗肿瘤药应用数据中的处方医嘱单次用药剂量进行汇总 , 共涉及 96 种抗肿瘤药 , 与说明书标识用量进行比对 ,其中有 40 种药物超出说明书单次剂量范围。药物剂量与药物的疗效及副作用有着密切关系。部分抗肿瘤药物有明显毒副作用 , 可给人体造成伤害 , 抗肿瘤药物及其剂量的选用必须权衡利弊。
2. 3超给药途径 很多抗肿瘤药物对其给药途径有严格要求 , 如吉西他滨、奥沙利铂等仅供静脉滴注 , 严禁静脉推注或其他途径给药 , 而刺激性强的表柔比星、长春新碱及周期特异性药物环磷酰胺等需通过静脉推注才能达到较好疗效的药物。某些情况下 , 在临床治疗中为了提高肿瘤的局部药物浓度而改变给药途径 , 如伊立替康动脉介入、羟基喜树碱膀胱灌注、顺铂腔内注射等 , 这些用法说明书均未提及。
2. 4其他抗肿瘤药物 除上述其他类药物常见超说明书用药类型外 , 部分抗肿瘤药物说明书中对于序贯给药、顺铂水化、尿路保护、化疗前止吐、化疗前抗过敏等也有具体要求。
如给予培美曲塞二钠需预服皮质类固醇药物以降低皮肤反应的发生率及其严重程度 , 并且为了减少血液学或胃肠道不良反应 , 还需补充维生素 , 说明书中对于地塞米松、叶酸、维生素 B12的应用时间及剂量均有明确要求。在抗肿瘤药物治疗中 , 上述情况未按说明书具体要求操作也应属于超说明书用药。
3超说明书用药原因
3. 1说明书原因 根据我国当前进口注册审批要求， 通常在中国开展验证试验性临床试验 , 以了解国内外人群用药的差异 , 一般需耗时 3~4 年 , 导致延迟上市。当国外有新的适应证获批 , 不可避免会出现超说明书用药。目前 , 已得到全球肿瘤领域医师认可和遵循的美国国立综合癌症网络 （NCCN）指南 , 对各种恶性肿瘤的临床实践指南每年都在不断发布更新 , 抗肿瘤药物的说明书更新速度严重滞后于其在临床实践中的不断发展， 也使抗肿瘤药物超说明书用药现象更为常见。
3. 2医务人员原因 临床医生首先存在对药品的适应证 ,用法用量 , 药物的理化性质等知识掌握不够的现象 , 其次医药代表对药物进行学术推广时往往会扩大药物的适应证及用法用量 , 这些均导致超说明书用药的发生。临床护士也同样因为对药品说明书不熟悉， 在给予化疗药物操作时序贯顺序，给药速度等存在超说明书用药。再者药师多数对抗肿瘤药物审方时 , 难以发现不合理用药或者用药错误 , 没有拒绝调剂并告知处方医师 , 导致超处方用药行为的发生。
3. 3患者原因 肿瘤疾病严重威胁患者生命 , 患者愿意承担更大的风险尝试新的治疗更加积极， 尤其是晚期肿瘤患者，现有常规治疗失败后 , 缺乏可治愈治疗手段甚至缺乏有效标准治疗 , 需要积极寻找新的治疗 , 延缓疾病进展。也有部分患者因个体差异对常规化疗方案不敏感而需要突破药品说明书的限制来用药。
4超说明书用药管理
4. 1明确法律责任及评价标准 抗肿瘤药物超药品说明书用药现象普遍存在 , 虽然部分具有一定的合理性 , 但在用药安全方面存在较大的风险。国家应出台相应的法律、法规对超说明书用药情况进行规范 , 并把它纳入医院药事管理 , 健全医疗管理制度。通过建立超说明书用药的合理性评价标准体系 , 保障合理的超说明书用药的合法性 , 明确医疗机构监管部门职责 , 杜绝不合理的超说明书用药发生。
4. 2医院管理规范化 医院应制定本院的超说明书用药规范及医师开具、药师调剂超说明书用药的流程。通过鼓励医生上报及药师审核对本院的超说明书用药情况进行统计备案 , 经医院药师管理委员会和伦理委员会运用循证医学进行用药合理性点评及安全性分级。针对风险性较高的超说明书用药 , 除对患者知情同意外 , 还需设立临床药师 , 全程参与临床用药治疗、药物监测等工作 , 以保证患者治疗获益 , 风险降低。
4. 3超说明书用药再评价 对于超说明书临床用药还需要重点监控 , 定期评价。由专职临床药师结合临床用药实际情况及收集到的可靠、最佳证据对超说明书用药的合理性进行再评价 , 考察其应用的效益及是否存在风险 , 是否会因患者个体差异而具有一定的差异 , 对评价为不合理的超说明书用药及时报告医院药事管理委员会 , 核查后对不合理及存在高风险的超说明书用药行为发出警告或者终止使用。
