摘 要
目的： 分析气候因子和重污染天气对哮喘患儿的影响，进一步为哮喘的预防和诊治提供更加全面、客观的依据
方法： 选择于我院就诊的哮喘患儿及健康儿童各25例。记录两组儿童的基本资料（年龄、性别、BMI），危险因素（出生史、喂养史、既往过敏史、既往反复肺炎史、家族过敏史和/或哮喘史），急性发作诱发因素（呼吸道感染、气候变化、刺激性食物、无明显诱因、剧烈运动、空气污染、刺激性气体），入组时、低温高气压及重污染天气后受试儿童的临床症状和体征、外周血嗜酸性粒细胞计数、外周血清炎症因子（白细胞介素4和免疫球蛋白E）、肺功能（第一秒用力呼气容积、一秒率、呼气峰值流速）、儿童哮喘控制测试问卷，运用统计学方法进行分析。
结果: 哮喘组和对照组基本资料无差异，(P﹥0.05)；危险因素比较中，哮喘组在既往过敏史、家族过敏史和/或哮喘史比例明显高于对照组，差异有统计学意义，(P﹤0.05)；哮喘急性发作的诱因构成比排序：呼吸道感染，气候变化，刺激性食物，无明显诱因，剧烈运动，空气污染；哮喘组和对照组比较，哮喘组的呼吸道症状及体征阳性人数、嗜酸性粒细胞计数、白细胞介素4和免疫球蛋白E水平均明显高于对照组，儿童哮喘控制测试问卷评分及肺功能参数明显低于对照组，差距均有统计学意义，(P﹤0.05)；哮喘组在低温高气压天气后其呼吸道症状及体征阳性人数、嗜酸性粒细胞计数、白细胞介素4和免疫球蛋白E水平均明显高于入组时，儿童哮喘控制测试问卷评分及肺功能参数明显低于入组时，差距有统计学意义，(P﹤0.05)；哮喘组在重污染天气后和入组时各指标比较，均无统计学意义，(P﹥0.05)；对照组在入组时分别与重污染后和低温高气压后各指标比较均无统计学意义，(P﹥0.05)。
结论： ⑴上呼吸道感染是诱发儿童哮喘急性发作的首要因素；刺激性食物、剧烈运动及天气变化也促成部分患儿哮喘的急性发作。避免上述因素，对预防哮喘发生、加重有积极意义。⑵低温高气压天气增加哮喘发作风险,注意实时保暖；雾霾天气时，合理防护能有效减少哮喘发作。⑶存在以下表现，增加哮喘诊断的可能：个人过敏史，家族过敏史和/或哮喘史，刺激性食物、剧烈运动及低温天气后发生的呼吸道症状和体征、嗜酸性粒细胞、白细胞介素4和免疫球蛋白E水平偏高。⑷肺功能联合嗜酸性粒细胞、白细胞介素4和免疫球蛋白E水平检查可提高哮喘评估的准确度，预计哮喘发生、发作风险，合理调整哮喘的用药剂量及疗程。
关键词： 儿童支气管哮喘；气候因子；空气污染；血液炎性因子；肺功能
Abstract
Objective: Analyzes the impact of climate factors and heavy pollution weather on children with asthma, and provide further comprehensive and objective basis for the prevention and treatment of asthma.
Methods: Twenty-five asthmatic children and twenty-five healthy children were selected from our hospital. Record basic data (age, gender, BMI), risk factors (including birth history, feeding history, past allergy history, past recurrent pneumonia history, family allergy and asthma history), acute trigger factors (including respiratory infections, Climate change, irritating food, no obvious inducement, strenuous exercise,air pollution, irritating gas), clinical symptoms and signs, peripheral blood eosinophil count, peripheral serum inflammatory factors (Ig-E, IL-4), lung function ( FEV1,FEV1 \ FVC, PEF), child asthma control questionnaire (C-ACT), and other parameters, using statistical methods scientifically Comprehensive analysis of indicators.
Results: There was no difference in the basic data of children in the asthma group and the control group(P ﹥0.05); the ratio of past allergies and family allergies and / or asthma history in the asthma group was significantly higher than that in the control group, and the difference was statistically significant, (P ﹤0.05); Ranking of the causes of acute asthma attacks: respiratory infections, climate change, eating irritating foods, no obvious incentives, strenuous exercise, polluted weather;compared with asthma group and control group, the number of positive respiratory symptoms and signs in asthma group Compared with the control group, the eosinophil count, IL-4 level, and Ig-E level were significantly higher than those of the control group. The C-ACT score and pulmonary function parameters were significantly lower than those of the control group, and the gaps were statistically significant. (P﹤0.05)the number of positive respiratory symptoms and signs, eosinophil count, IIL-4 level and Ig-E level in asthma group after hypothermia and high air pressure were significantly higher than those in the group, -ACT score and pulmonary function parameters were significantly lower than those at the time of enrollment, and the differences were statistically significant(P﹤0.05); there was no statistical significance in the comparison of all indicators of the asthma group after polluted weather and the time of enrollment, (P﹥0.05); there was no significant difference between the control group and the heavy pollution group and the low temperature and high pressure group,(P﹥0.05).
Conclusions: ⑴ Upper respiratory tract infections are the leading cause of acute asthma attacks in children. In addition, irritating food, strenuous exercise, and weatherchanges also contribute to the acute attacks of asthma in some children. Avoiding or controlling these factors has a positive effect on preventing or exacerbating asthma;⑵ Low-pressure high-pressure weather increases the risk of asthma attacks. Pay attention to the weather and keep warm in real time. In haze weather, reasonable protection can effectively reduce the acute attack of asthma; ⑶ The following manifestations may increase the possibility of asthma diagnosis: personal allergies, family allergies and / or asthma history, eating irritating food, respiratory symptoms after strenuous exercise and weather changes, peripheral blood eosinophil count, IL -4 and Ig-E levels are high;⑷ Pulmonary function combined with peripheral blood eosinophil count, IL-4 and Ig-E examination can improve the accuracy of assessment of asthma control period, predict the risk of asthma occurrence and onset, and adjust the dosage and treatment period of asthma control period.
Keywords: Bronchial asthma in children; Climate factor; Air pollution;Blood inflammatory factors; pulmonary function。
第 1 章 绪 论
支气管哮喘（BA）作为一种典型的慢性气道炎症以其患病率逐年增高、控制情况不佳的特点越来越受到重视。在患病率方面，全球范围患有支气管哮喘的人数约3亿，且由于患病率逐年上升，预计到2025年将有1亿的新发哮喘患者[1]。
在我国支气管哮喘患病率分布不均，较高的地区高达3.3%[2]。哮喘患病率在城市儿童中每10年就上升至原来的1.5倍[3]。在控制现状方面，全国儿科哮喘协会2010年流调结果显示：
2010年哮喘发作的患儿比例高达61.4%，而一年内喘息发作在1～5次的患儿比例高达87.7%。哮喘的典型发作表现为呼吸道症状随时间变化而变化、加剧，症状的表现形式有咳嗽、喘息、胸闷及呼吸困难等并伴程度不同且可变的呼吸气流受限及外周血中相关炎性因子的异常。而小年龄组患儿哮喘的表现不典型，部分哮喘患儿不能配合肺功能检测，导致哮喘的早期诊断不及时；缓解期哮喘患儿肺功能结果在很长治疗阶段内无明显变化甚至反复检测均正常，导致哮喘的长期治疗不规范，促成哮喘反复发作[4]。因此，哮喘的早期诊断和非急性期的准确评估就显得格外重要。
2016年的儿童支气管哮喘诊断与防治指南中对于支气管哮喘的诊断仍依赖于呼吸道症状发作的典型性和反复性、体征及肺功能检查。在呼吸道症状及体征方面：哮喘发作的年龄越小，表现形式越不典型。以喘息表现为例：青少年喘息表现与成人较为相似且相对典型；学龄儿童喘息形式随病程演变而呈多样性表现[5]；婴幼儿咳喘发作表现更不典型，表现为活动耐受差、睡眠障碍及反复呼吸道感染[6]。有研究报道儿童哮喘多在3岁前起病，全球大约有4/5的哮喘患儿在1岁以内，肺功能损害开始6岁以内，而儿童哮喘的早期诊断直接决定治疗效果[7]。
目前依据API的严格标准行预测其结果特异性高但灵敏度低，加之缺乏针对我国的喘息性疾病的前瞻性研究，导致其预测指标不完全适合我国。一项对城市儿童的哮喘诊断的研究发现，每10个哮喘儿童中就有3个被漏诊[8]。在实际临床工作中，家长对疾病认识欠缺、哮喘临床表现方式多样及“自我缓解”特点、临床医生参差不齐的诊疗水平都给早期诊断带来很大困难。
在肺功能检测的利用方面：肺功能是哮喘诊治客观的评价指标[9]，但肺功能检查要求患儿进行深呼吸配合，技术要求高，在小年龄组和哮喘急性发作期患儿中的应用受到很大限制。对于Fe NO检测，其灵敏、简单易行，但易受如年龄、运动、BMI等因素影响，且无法鉴别过敏但非哮喘的个体，目前临床上还是推荐肺功能行诊治指导。本研究在能够完成肺功能检测的患儿检测指标的基础上进行分析，以期解决以上问题。肺功能检测指标中FVC、FEV1、PEF反映大气道功能，FEF50、FEF75、MMEF75/25反映小气道功能。急性期哮喘患儿的大小气道功能均受累，大气道功能缓解较小气道快，约3个月基本正常[10]，而反映小气道功能的指标在哮喘缓解1年后仍有一部分异常[11]。鉴于本研究需要通过肺功能的变化来反映气候因子和重污染天气对儿童的影响，所以只将反应大气道功能的指标即FEV1、FEV1\FVC、PEF纳入研究范围，每次随访间隔时间不小于3个月。
从发病机制来讲，哮喘的发生是气道慢性炎症和高反应、变态反应及神经机制共同作用。气道的慢性炎症是哮喘发生的本质：哮喘患儿气道多种炎症细胞的聚集和浸润并产生大量炎性介质和细胞因子，导致哮喘的发生[12]。如激活的T淋巴细胞分泌多种细胞因子，如IL-4、IL-5等。其中IL-4能够激活B淋巴细胞表达Ig-E，继而促进肥大细胞脱颗粒；IL-5特异性作用于嗜酸性粒细胞，促进其分化增殖继而诱发气道高反应产生。变态反应分为速发、迟发和双向性，反应时间最长数天即消失。既往对于哮喘机制的炎性因子等研究颇多，对哮喘患者的外周血IL-4、Ig E、EOS的研究提示，这些指标的增高往往表现为哮喘症状的加重[13~15]。
从发病病因上讲，遗传与环境因子产生叠加效应诱发哮喘的发生：哮喘的特殊易感性基因型态配合环境因子引起的某种特殊效应导致哮喘的发生[16,17]。在遗传因素方面，2016年的儿童支气管哮喘诊断与防治指南中提出，哮喘显着的家族遗传倾向是哮喘患者的明显特征，其遗传率高达79%。过敏性疾病家族史，如食物过敏、变应性鼻炎及哮喘等增加哮喘诊断的可能性[18]。在环境因素方面，气候环境的改变也促成了哮喘在遗传易感人群的高发病率[19]。环境的改变以空气污染加重为重要特点。空气污染物中以PM10、PM2.5作为主要的哮喘环境因素[20]，可导致呼吸道症状增加，促使儿童哮喘高发[21]。大量研究表明，增加儿童哮喘发生的空气污染物中以PM2.5为主[22]。既往在台北和高雄两地的研究发现空气污染物对哮喘的入院影响在气温偏低时更明显[23]。空气污染物的肺损伤效应需要一段时间才能显现，与单个某天的污染指标无关，而与近5天空气污染的平均值相关[24]。气候因子（包括温度、相对湿度、空气流动、气压、锋面过境等）相对于空气污染在对哮喘的短期急性发作及长期控制影响方面更为显着。有研究发现，冷锋过境、低温、日温差大于3℃、高气压及相对湿度低促使哮喘高发，而这类天气一般出现在每年冬春两季[25]。日本学者Ehrar研究发现，在各种气象因子中，以低温、高气压对哮喘的恶化影响最为明显：当日平均气温在0℃，温差﹥3℃的前后两天，哮喘的急诊就诊率明显增高；日平均气温≧12℃且相对湿度≧85%时哮喘患儿病情稳定。
2011年中国气象报社发现，在日平均气温21℃左右时，引起一半以上的哮喘复发。也有研究发现，气压与温度的伴随性改变会通过影响人体氧气供应及产生压抑情绪来影响人体器官和循环系统的运作，且与死亡率间呈现“U”形相关性变化，即平均温度介于16至28°C间时，死亡率最低，低于16°C或高于28°C死亡数量激增。
结合邯郸本地区空气污染程度、气温、气压及温差情况，本研究选择近5天空气质量指数为优良，日均温度在16-20℃时行入组；探究污染天气因素时选择近5天空气污染程度均为重度，日均温度在16-20℃进行随访；探究气候因素时选择近5天空气质量指数为优良，于日均气温小于12℃时行随访。
本研究通过对入组儿童的基本资料、危险因素、急性发作诱发因素以及不同气候因子和重污染天气下，入组儿童的呼吸道症状及体征、外周血嗜酸性粒细胞及炎性因子、肺功能指标和哮喘控制情况测试问卷评分的动态检测，探究气候因子和重污染天气对儿童的影响并进一步分析以上研究指标的临床应用价值。
第 2 章 研究对象与方法。
2.1、研究对象。
2.1.1、研究对象的选择。
选择2017年10月到2019年5月于邯郸市第一医院儿一科就诊的诊断为哮喘的患儿，共计30例为哮喘组。选择同期于邯郸市第一医院儿一科行生长发育检查的健康儿童35例为对照组。剔除病史记忆不详、后期失随访的儿童后，哮喘组和对照组两组均为25例。
2.1.2、入组、排除标准。
（1）哮喘组：
入组标准：①年龄6-14岁，性别不限；②符合中华儿科学《儿童支气管哮喘诊断及防治指南》（2019年版）的诊断标准；③能够配合完成肺功能检测；④于邯郸连续居住，调查期无长期外出计划。
排除标准：①合并其他系统疾病（先天性心脏病、心功能不全、肾脏疾病、高血压、肿瘤等）；②接受胸腹部手术者；③无法完成配合者。
（2）对照组：
入组标准：①年龄6-14岁，性别不限；②生长发育均正常，身体健康；③能够配合完成肺功能检测；④于邯郸连续居住，调查期无长期外出计划。
排除标准：①存在系统疾病（胸腔或肺部发育畸形，肺部疾患，先天性心脏病、心功能不全、肾脏疾病、高血压、肿瘤等）；②无法完成配合者。
2.2、研究方法及检测指标。
2.2.1、危险因素及急性发作诱发因素。
研究者提出问题，由入组儿童一级亲属回答。对于确定回答，予阳性记录。对于非确定性及否定回答，予阴性记录。
指标包括：危险因素（出生史，喂养史，既往反复肺炎史，既往过敏史，家族过敏史和/或哮喘史）；急性发作诱发因素（呼吸道感染、气候变化、刺激性食物、无明显诱因、剧烈运动、空气污染、刺激性气体）。
2.2.2、入组及随访时的症状及体征。
由儿科专家门诊老师和本课题研究者同时进行评估。
指标包括：症状（咳嗽、喘息、气促、胸闷），体征（呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长）。
2.2.3、肺功能检测。
使用我科门诊小儿肺功能仪，所有测量均统一由经正规培训的同一肺功能技术操作人员进行检测。以美国胸科协会（AST）标准为参照，检测前嘱患儿放松衣物，安静休息10分钟左右，告知检测目的及步骤，期间测量身高、体重（均精确到0.1）。按要求和步骤进行检测。对于肺功能结果与临床评估有差异者行重复检测，取最佳检测结果。
检测指标：基本资料（年龄、性别、BMI）；肺功能指标（第一秒用力呼气容积、一秒率、呼气峰值流速）
2.2.4、血液因子的检测
入组儿童均取静脉血各2ml分别置于EDTA抗凝管和惰性分离促凝管中，抗凝管中血液于本院应用SYSMEX XN-9000全自动血细胞分析仪行嗜酸性粒细胞（EOS）计数检测，促凝管中血液于本院应用LICA500自动光激化学发光检测仪行血清免疫球蛋白E（Ig-E）检测，剩余血清置于-18℃的冰箱保存，送往上海通蔚实业有限公司，采用酶联吸附双抗体夹心法（ELISA）行白介素4（IL-4）检测。
检测指标:
嗜酸性粒细胞（EOS）计数、白介素4（IL-4）、血清免疫球蛋白E（Ig-E）
2.2.5、哮喘控制测试（C-ACT）问卷
依据问卷内容及要求进行评分并记录（问卷见附录）
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2.2.6、空气污染状态的获取
2.2.7、入组及随访时机
2.2.8、数据记录原则
2.3、统计学分析
第 3 章 结果
3.1、基本资料比较
3.2、哮喘的危险因素
3.3、哮喘急性发作诱发因素构成比
3.4、哮喘组和对照组不同研究状态下的指标
第 4 章 讨论
4.1、基本资料的分析
4.2、危险因素的分析
4.3、哮喘急性发作的诱发因素构成比分析
4.4、气候因子与重污染天气对哮喘组和对照组影响的研究
结 论
⑴上呼吸道感染是诱发儿童哮喘急性发作的首要因素，另外，刺激性食物、剧烈运动及天气变化也促成部分患儿哮喘的急性发作。避免或控制上述因素，对预防哮喘发作或加重有积极意义；⑵低温高气压天气增加哮喘发生风险,注意关注天气情况,实时保暖；雾霾天气时，合理防护可以有效降低哮喘的急性发作；⑶存在以下表现，增加哮喘诊断的可能：个人过敏史，家族过敏史和/或哮喘史，进食刺激性食物、剧烈运动及天气变化后发生急性呼吸道症状和高水平的外周血EOS、IL-4和Ig-E值；⑷肺功能联合外周血ESO、IL-4和Ig-E检查可提高哮喘控制期评估的准确度，预计哮喘发生、发作的风险，调整哮喘控制期的用药剂量以及疗程。
参考文献.
