摘要
目的：
分析儿童脓毒症相关性急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）的相关危险因素，为临床预防和早期诊断 AKI 提供依据。
方法：
收集 2018 年 1 月到 2018 年 12 月，在我院重症医学一科住院，诊断为脓毒症的患儿；按照儿童 KDIGO 标准诊断是否发生 AKI，分为脓毒症非 AKI 组和脓毒症 AKI 组；再根据发生 AKI 及其程度分为脓毒症 AK-1 期组、AKI-2 期、AKI-3期组；回顾性收集患儿住院入院时一般情况、生命体征、尿量、液体量、血常规、肝肾功能、炎症指标；诊疗经过等情况；根据患儿分组情况进行统计学分析。
结果：
1、一般情况：共收集到符合入组条件的患儿 108 例患儿，其中男 62 例(57.4%)，女性 46 例(42.6%)，男女比例为 1.35：1；其中小于 1 岁 52 人(48.1%)，1 到 3 岁 26 人（24.1%），3~6 岁 18 人（16.7%）及大于 6 岁 12 人（11.1%），以婴幼儿占比最大；其中诊断 AKI 患儿 34 例（31.5%），其中男性 25 例(73.5%),女性 9 例（26.5%）；分组情况：非 AKI 组 74 人（68.5%），AKI 危险期组 5 人（4.6%），AKI 损伤期组 17 人（15.7%），AKI 衰竭期组 12 人（11.1%）；患儿中有 49 例（45.4%）需要有创呼吸支持治疗，23 例（21.3）需要无创呼吸支持治疗；其中有 16 例（14.8%）需要肾脏替代治疗；患儿中有 55 例（50.9%）经治疗后病情好转，53 例（49.1%）治疗后预后不良（包括放弃治疗、死亡)。
2、临床资料：根据患儿入院疾病主诉症状分析 108 例患儿常见发病症状，其中发热 86 例（79.6%），咳嗽/喘息/气促/发绀 42 例（38.9%），抽搐/意识障碍/嗜睡 20 例（18.5%），腹泻/呕吐/纳差 10 例（9.3%），血小板减少/二/三系减少 7 例（6.5%），黄疸 6 例（5.6%），少尿/茶色尿 3 例（2.8%）；108 例患儿中，有 42 例（38.9%）诊断肺炎、重症肺炎，20 例（18.5%）诊断颅内感染、热性惊厥及中毒性脑病等；其他消化道、血液系统及泌尿系用改变相对较少；108例患儿中有 10 例（9.3%）临床诊断嗜血细胞综合征，其中 1 例考虑 EB 病毒相关性嗜血细胞综合征；108 例患儿住院期间大多使用多种抗生素治疗，最多达 8 种，均数标准差 3.12±1.85；抗生素最长使用 69 天，均数标准差 13.88±13.45 天；108 例患儿中，均出现不同程度的脏器功能受累，脏器损伤个数平均有 3.43±1.8个；患儿入院 24 小时内补液量，最多 2650ml，均数标准差 441.95±417.87ml；3、组间资料比较：对两组患儿的性别、年龄、机械通气、肾脏替代治疗、预后情况、血常规中白细胞数量（WBC）、血红蛋白（HGB）、中性粒细胞比值(N)、淋巴细胞比值(L)、血小板值(PLT)及血 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血乳酸水平、肝肾功能、住院时长、住院费用、抗生素种类、丙球使用量、入院24 小时内液体负荷、入院 24 小时内 SOFA 评分、器官受累数量等数据进行统计学分析。提示：患儿性别、血中性粒细胞比值、淋巴细胞比值、降钙素原水平、血尿素氮、入院 24 小时液体负荷及 SOFA 评分与 AKI 的发生有统计学意义；AKI的发生与更多器官功能障碍之间有统计学意义。
将相关因素进行二分类 logistic 回归分析，提示女性患儿危险性较男性低，比值比为 0.257；入院 SOFA 评分每增加一个层次，AKI 发生的（OR）2.349；24小时液体负荷量每增加一个层次，AKI 发生的（OR）1.749；血尿素氮每增加一个层次，AKI 发生的（OR）4.294；常量值为-5.642。患儿性别、入院 SOFA 评分、24 小时液体负荷、血尿素氮为脓毒症 AKI 发生的独立危险因素。
四组件比较提示：将非 AKI 组与 AKI 各期四组间比较提示：机械通气、血中性粒细胞比值（N）、降钙素原（PCT）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、入院 24 小时内液体负荷、入院 24 小时内 SOFA 评分、器官受累数量等在四组间有统计学差异。与两组间比较在机械通气及性别上存在差异。
结论
脓毒症患儿中性别、入院 24 小时内液体负荷、入院 24 小时内 SOFA 评分及 血尿素氮（BUN）可以作为预测脓毒症 AKI 的相关危险因素。
Abstract
Objective:
To analyze the risk factors of Acute Kidney Injury (AKI) associated with sepsis in children, so as to provide basis for clinical prevention and early diagnosis ofAKI.
Methods:
Children admitted to the first department of critical care medicine of hunan children's hospital from January 2018 to December 2018 and diagnosed with sepsis were collected.According to the KDIGO criteria for the diagnosis of AKI in children, AKI was divided into non-aki group with sepsis and AKI group with sepsis.According to the occurrence and degree of AKI, the patients were divided into the sepsis ak-1 stage group, AKI-2 stage group and AKI-3 stage group.General information, vital signs, urine volume, fluid volume, blood routine, liver and kidney function, and inflammatory index were collected retrospectively.Diagnosis and treatment process;Statistical analysis was performed according to the grouping of children.
Result：1. General information: a total of 108 children who met the eligibility criteria were collected, including 62 males (57.4%) and 46 females (42.6%), with a male to female ratio of 1.35:1.Among them, 52 (48.1%) were younger than 1 year old, 26 (24.1%) were 1 to 3 years old, 18 (16.7%) were 3 to 6 years old, and 12 (11.1%) were older than 6 years old.Among them, 34 cases (31.5%) were diagnosed with AKI, among which 25 cases (73.5%) were male and 9 cases (26.5%) were female.Grouping: 74 patients (68.5%) in the Non-AKI group, 5 patients (4.6%) in the AKI risk stage, 17 patients (15.7%) in the AKI injury stage,and 12 patients (11.1%) in the AKI failure stage.Among them, 49 cases (45.4%) needed invasive respiratory support therapy, and 23 cases (21.3%) needed non-invasive respiratory support therapy.Sixteen of them (14.8%) required renal replacement therapy.Among them, 55 cases (50.9%) improved after treatment, and 53 cases (49.1%) had poor prognosis after treatment (including abandonment of treatment and death).
2. clinical data: according to the symptoms of children admitted to hospital complaints analysis 108 cases of children with common symptoms, including fever, 86 cases (79.6%), cough/breathing/shortness of breath, cyanosis, 42 cases (38.9%), tic/disturbance of consciousness,sleepiness, 20 cases (18.5%), diarrhea/vomiting/o 10 cases (9.3%),platelet reduce/two/three series 7 cases (6.5%), 6 patients with jaundice (5.6%), oliguria/dark brown urine in 3 patients (2.8%);Of the 108 cases, 42 (38.9%) were diagnosed with pneumonia and severe pneumonia, and 20 (18.5%) with intracranial infection, febrile convulsion and toxic encephalopathy.Other digestive tract, blood system and urinary system use relatively little change;Among the 108 cases, 10 (9.3%) were clinically diagnosed with haemophilus syndrome, and one of them was considered as EBV related haemophilus syndrome.Most of the 108 children were treated with multiple antibiotics during hospitalization, up to 8, with mean standard deviation of 3.12±1.85.The longest duration of antibiotic use was 69 days, and the mean standard deviation was 13.88±13.45 days.In 108 cases, all of them showed various degrees of organ function involvement, and the average number of organ injuries was 3.43±1.8.Within 24 hours after admission, the maximum amount of fluid was 2650ml, and the mean standard deviation was 441.95±417.87ml.
3.comparison data set: the two groups of children with gender, age,mechanical ventilation, renal replacement therapy, prognosis, and routine blood leucocyte number (WBC), hemoglobin (HGB), neutrophils ratio (N), lymphocyte ratio (L), platelet (PLT) and blood c-reactive protein (CRP), calcitonin (PCT), blood lactic acid level and liver and kidney function, hospitalization duration, hospitalization expenses, types of antibiotics, acrylic ball usage, admitted to hospital 24 hours of liquid load,admitted to hospital 24 hours of SOFA score, number of organ involvement and other data for statistical analysis.It was suggested that gender, blood neutrophilic granulocyte ratio, lymphocyte ratio, procalcitonin level, blood urea nitrogen, 24-hour fluid load after admission, and SOFA score had statistical significance with the occurrence of AKI.There was statistical significance between the occurrence ofAKI and more organ dysfunction.
Binary logistic regression analysis of relevant factors indicated that the risk of female children was lower than that of male children, with a ratioof 0.257.SOFA score after admission for each additional level, AKI occurrence (OR) 2.349;For each level of 24-hour liquid load, AKI occurred at (OR) 1.749.For each level of blood urea nitrogen, the incidence of AKI (OR) was 4.294.The constant value is -5.642.Gender,admission SOFA score, 24-hour fluid load, blood urea nitrogen are independent risk factors for the occurrence of sepsisAKI.
3. Four components is tip: will not AKI group compared with AKI periods between the four groups of tip: mechanical ventilation, blood neutrophils ratio (N), calcitonin (PCT), blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr), admitted to hospital 24 hours of liquid load, admitted to hospital 24 hours of SOFA score, number of organ involvement was statistically difference between the four groups.There were differences in mechanical ventilation and gender between the two groups.
conclusion
Gender, fluid load within 24 hours after admission, SOFA score and blood urea nitrogen (BUN) within 24 hours after admission can be used as independent risk factors for predicting sepsisAKI.
第 1 章 前言
1、1 研究背景。
脓毒症（sepsis）是机体对感染的反应失调而导致的危机生命的器官功能障碍；脓毒症是各种严重创伤、烧伤、感染以及外科大手术后常见的并发症，由于其病情进展快，易导致休克和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS），病死率高，给临床救治工作带来巨大困难[1，2，3]。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是脓毒症发展过程中最常见、最严重的并发症之一。是一组常见的以急性肾功能减退为特征的临床综合征，具有发病率和病死率高、透析风险大、知晓率低等特点。目前，AKI 已成为危重病医学急需解决的一大难题。调查显示，ICU 超过 50%的 AKI 与脓毒症相关，AKI 的发病率随脓毒症的严重程度而增加，脓毒症合并 AKI 后病死率增加 1 倍。和其他原因所致 AKI相比，脓毒症 AKI 血流动力学更不稳定，疾病更严重，最终导致的死亡率也明显升高。一旦出现 ARF，患者的病死率可高达 70％[4,5]。随着现代医疗技术的进步，在脓毒症 AKI 的早期诊断上出现很多早期生物标志物，但是用于指导临床实践仍需要时间；目前在脓毒症 AKI 治疗上虽然抗炎治疗、改善肾脏灌注、肾脏替代治疗及支持治疗等治疗手段的水平不断提高，但脓毒症 AKI 的病死率仍然居高不下。尤其儿童重症感染合并有 AKI 的相关研究较少，在早期发现和诊断 AKI，尽早积极干预等方面存在巨大的困难；研究儿童脓毒症 AKI 的临床特点，分析相关危险因素，将有助于建立新的临床治疗策略，降低脓毒症 AKI 的高发病率及病死率。
1、2 研究现状。
脓毒症的诊断标准，随着对病理生理及发病机制等研究的加深，其诊断标准在不断发生变化，由最初的急性炎症反应综合征的诊断标准到近期欧洲重症监护医学协会和美国重症监护医学协会发起获得全球共识的脓毒症定义 Sepsis3.0[6]。
但应用于儿童脓毒症诊断仍需要大量临床时间观察，部分指标需要考虑儿童的年龄特点进行适当修正。急性肾损伤诊断标准也在不断发展，2002 急性透析质量倡议(acute dialysis quality initiative，ADQI)网站年提出 AKI（Acute Kidney Injury,AKI）的概念，2004 年的诊断分期标准（RIFLE 标准）[7]。2004 年成立了急性肾脏损伤网络（Acute Kidney Injury Network, AKIN）专家组，并于 2005 年在RIFLE 基础上对 AKI 的诊断及分级标准进行了修订，达成并制定了新的 AKI 共识，建立了 AKI 的 AKIN 标准。AKIN 标准公布后被应用于一系列大型研究，其有效性也得到了证实。与 RIFLE 标准相比，虽然 AKIN 标准可以提高 AKI 诊断的敏感性，但预测危重患者死亡的能力并无提高。而 RIFLE 标准更稳定，更适合用于临床试验的预后研究。也有研究认为，AKIN 标准并没有提高 AKI 诊断的敏感性、可靠性及预测预后的能力。对于 RIFLE 与 AKIN 两种标准诊断 AKI的准确性，国内外做了大量比较研究。结果显示，对于同一患者群体应用两种标准诊断 AKI，均具有较高的相互漏诊率。同时结合儿童生长及发育等特点，新生儿肾功能仅为成人的 1/4，2 岁儿童肾功能才达到成人水平，其 SCr 正常值低于成人，儿童尿量也因年龄、个体差异等因素影响差异较大，故对于儿童 AKI 的评估仍存在一定局限性，其合理性仍未达成共识，因此国际儿科肾脏病专家在2007 年参照成人的 RIFLE 分期标准，提出儿童 RIFLE 分期标准，儿童 RIFLE分期标准消除了因儿童不同年龄、身高所致肌酐水平差异带来的影响[8]。因此，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes, KDIGO），在RIFLE 和AKIN标准的基础上对2011年2月之前发表的相关文献进行系统回顾，综合循证医学证据，于 2012 年 3 月在 Kidney Int Suppl 上发布了最新制定的KDIGO 的 AKI 临床指南，确立了最新的 AKI 定义、诊断及分期标准[9]。KDIGO指南融合了先前 RIFLE 标准和 AKIN 标准的各自优点，目的是能早期诊断 AKI并且降低漏诊率。该标准仍采用 Scr 和尿量作为主要指标，符合以下情况之一者即可诊断 AKI：（1）48h 内 Scr 升高≥ 26.5?mol/L（0.3 mg/dl）；（2）Scr 升高超过基础值的 1.5 倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在 7 d 之内；（3）尿量减少< 0.5 ml/(kg·h)，且时间持续 6 h 以上；单用尿量作为判断标准时，需要除外尿路梗阻及其他引起尿量减少的原因。KDIGO 指南将 AKI 分为 3 期，当患者的 Scr 和尿量符合不同分期时，采纳最高分期{8}。
目前急性肾损伤的标准仍然以传统的尿量、血肌酐值作为主要诊断标准；而血清肌酐并非一个敏感指标，不能及时地反映肾功能变化，血清肌酐水平易受多种因素影响，不能真实反映肾小球滤过率的改变；尿量也易受利尿剂、尿路梗阻等因素影响，二者作为诊断或分期指标，存在很多缺陷，尚不能及时、 准确地反映肾功能。其次，两项指标均不能提示 AKI 的病因，使临床工作中很多 AKI患者的诊治被延误。对于不同疾病状态，不同病因的 AKI 缺乏流行病学资料，尤其是儿童脓毒症患儿，需要综合年龄、机体发育情况、疾病状态等，不能即使准确的进行诊断。而早发现、早诊断、早干预，是避免 AKI 进展到严重阶段的关键。因此，寻找新的早期、敏感、可靠的肾脏损伤标志物是未来的发展方向。
在过去的十余年中，根据肾脏病理生理学特点，发现了与肾脏“压力”和（或）“损伤”相关的一些新型的生物标志物，并用于评估及预测 AKI。这些生物标志物也适用于脓毒性 AKI。这些生物标志物可能在无明显肾脏功能损害前检测出明显的改变(临床前 AKI)，甚至在没有功能改变的情况下(亚临床 AKI)。在其他情况下，较低的生物标志物水平可能有助于诊断生理性与病理性少尿。它们在包括脓毒性 AKI 在内的不同肾脏综合征中的作用是一个迅速发展的研究领域。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是脂质运载蛋白超家族的一员，最早于1989 年由 Allen 等从人的中性粒细胞中发现，相对分子量为 25KD，共价结合在中性粒细胞明胶酶上，可在人体的一些组织包括肾脏、支气管、肺、胃肠道等低水平表达［10］。NGAL 主要由肾脏代谢，清除半衰期为 10-20 min，由远端小管和集合管产生后，经肾小球滤过，经近端小管重吸收。NGAL 是肾脏局部缺血损伤后最重要的上调基因之一，与肾小管上皮细胞受损关系密切，各种原因致肾小管功能受损时会引起 NGAL 重吸收障碍，导致血和尿 NGAL 水平升高[11]。胱蛋白酶抑制物Ｃ（CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的内源性抑制剂，所有有核细胞均可产生，并以恒定的剂量持续地释放入血。
ｓCysC 浓度不受年龄、性别和营养等因素的影响且易测量。它可在近曲小管细胞中被完全重吸收及分解代谢，但肾小管上皮细胞不分泌 CysC，因此，正常人体尿液中是不存在 CysC 的，ｓCysC 在体内的清除率取决于肾小球滤过率，可作为评估肾小球滤过率的良好指标；但恶性肿瘤、糖皮质激素和甲状腺功能紊乱等可引起ｓCysC 的变化，当肾小管受损后 CysC 重吸收障碍，可有少量的 CysC随尿液排出，尿 CysC 主要反映肾小管的损伤[12]。其他分子已被研究作为 AKI的生物标志物中，肾损伤分子(KIM-1)表现类似于 NGAL[13]，但尚未在大量脓毒症 ICU 患者队列中进行研究,需要进一步的多中心、大样本量的临床检验。另外细胞周期阻滞可能在细胞应激时起保护作用。最近发现参与启动细胞周期阻滞的两种主要调节蛋白在 AKI 中发挥作用:金属蛋白酶-2 (TIMP-2)组织抑制剂和胰岛素样生长因子结合蛋白-7 (IGFBP-7)[14]。但这些方法的准确性和稳定性尚未经过多中心研究验证，目前仍处于研究阶段。并且目前还没有证据表明，脓毒症 AKI相关生物标志物可以使早期治疗更好、更成功。因此，目前的流行病学信息仍然与传统诊断标准相关，根据患儿临床表现进行相关分析研究是必要的。
根据疾病的流行病学特征，目前相关研究提示肾毒性药物、高龄、低 GFR、糖尿病、高血压、心脏病、慢性肝病及高 NGAL、KIM-1 是 AKI 发生的危险因素。但相关研究主要是在成年人群，在儿童 AKI 相关研究较少；儿童处于生长发育阶段，各项生理功能不成熟，与成年人在临床表现等反面存在差异；因此收集儿童脓毒症患儿相关临床资料，研究儿童脓毒症 AKI 的临床特征是有意义的。
第 2 章 对象和方法。
2.1 研究对象。
选取 2018 年 1 月-2018 年 12 月入住湖南省儿童医院 ICU-1 科诊断为脓毒症的患儿。
2.1.1 纳入标准。
根据 2012 年国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南标准，肯定或怀疑的感染，具备以下临床特点:
1）一般指标：发热(体温>38.0℃ )，低体温(体温<36.0℃ )；心率>90 次/分，或超过年龄校正后正常值 2 个标准差以上；呼吸急促；意识改变；严重水肿或液体正平衡(24 小时内>20ml/kg )；高血糖(血糖> 7.7mmol/L 或 140mg/dL)且无糖尿病史。
2) 炎症指标：白细胞增多(WBC>12x109/L)；白细胞减少(WBC<4x109/L)；白细胞正常但未成熟细胞>10%；C 反应蛋白超过正常值 2 个标准差以上；血浆降钙素原超过正常值 2 个标准差以上。
3) 血流动力学指标：低血压(SBP<90mmHg, MAP<70mmHg 或 SBP 下降超过年龄校正后正常值两个标准差以上)。
4) 器官功能障碍指标：动脉低氧血症(PaO2/FiO2<300mmHg )；急性少尿(尽管足量液体复苏，尿量<0. 5ml/kg·h 且至少持续 2h 以上)；肌苷增加>44.2mmo1/L（0.5mg/dL）；凝血功能异常(INR> 1.5 或 APTT > 60s )；肠梗阻(肠鸣音消失)；血小板减少(PLT <100x10^9/L )高阳红素血症(血奖总阳红素> 70?mo1/L 或 4mg/dl)。
5) 组织灌注指标：高乳酸血症(血乳酸>1 mmol/L )；毛细血管充盈受损或皮肤花斑。
6) 肌苷>176.8mmo1/L(2.0mg/dL)。
7) 总胆红素>34.2mmo1/L (2.0mg/dL)。
8) 凝血异常(INR)>1.5。
2.1.2 排除标准。
合并免疫系统疾病；合并梗塞性肾病；合并快速进展性肾小球肾炎；入住PICU 前即存在 AKI；既往接受肾脏手术。
2.1.3 分组。
根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）《急性肾损伤临床实践指南》将急性肾损伤（AKI）定义为：血清肌酐在 48 h 内增加≥ 0.3 mg/dl（≥ 26.5 μmol/L）；或者在已知或假定疾病发生 7 d 内，血清肌酐较基线值增加≥ 1.5 倍；或者持续6 h 尿量＜0.5 ml/kg·h。
分期标准：
1 期 ： 血 清 肌 酐 增 加 >26.5 unol/L 或 增 至 ≥ 基 线 值 的 1.5 ～ 2.0 倍 ,尿量<0.5mL/(kg·h)，≥6 h2 期：血清肌酐增至>基线值的 2～2.9 倍 ，尿量<0.5 mL/kg·h)，≥12 h3 期：血清肌酐增至>基线值的 3 倍或≥353.6unol/L 或已经开始透析或小于 18 岁估算的肾小球滤过率<35 ml/(min·1．73 m2)； 尿量<0．3 ml/(kg·h)，≥24 h，或无尿≥12 h收集符合纳入标准患儿入院 24 小时内的肌酐值作为血肌酐的基线值，以患儿血肌苷值的变化作为诊断 AKI，将脓毒症患儿分为脓毒症非 AKI 组和脓毒症 AKI组；再根据 AKI 分期的标准，将诊断为 AKI 患儿分为 AKI-1 期组、AKI-2 期危险期、AKI-3 损伤期。
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2.2 研究方法
2.3 统计学分析
第 3 章 结果
3.1 一般资料
3.2 临床资料
3.3 两组间比较
3.4 危险因素分析
3.5 四组间比较
3.6 结果小结
第 4 章 讨论
4.1 脓毒症相关 AKI 的相关因素及危险因素
4.2 研究局限
4.3 展望
第 5 章 结论
脓毒症患儿中性别、入院 24 小时内液体负荷、入院 24 小时内 SOFA 评分及血尿素氮（BUN）可以作为预测脓毒症 AKI 的相关危险因素。
参考文献
