VNN1基因的特点与生物学功能研究

　　摘   要：　Vanin-1 (VNN1) 是泛酰巯基乙胺酶家族的一个成员, 它是一类泛酰巯基乙胺的水解酶, 能催化辅酶A (Co A) 和酰基载体蛋白的异化途径中D-泛酰巯基乙胺的水解。Vanin有3种同源基因, 分别是Vanin-1、Vanin-2和Vanin-3, 其中Vanin-1是3种同源基因中研究最多的一种, 它除了对底物的催化作用外, 在糖脂代谢、免疫、肿瘤形成等生命过程中发挥十分重要的作用。本文就该基因的研究进展进行综述。

　　关键词：　VNN1基因; 脂类代谢; 表达调控; 生物学功能;
 

　　Abstract：　Vanin 1 is a member of the pantethinase family, which is a class of pantetheine hydrolases that catalyze the hydrolysis of D-pantetheine in the catabolic pathway of coenzyme A (Co A) and acyl carrier proteins. Vanin has three homologous genes, namely, Vanin-1, Vanin-2 and Vanin-3. Vanin-1 is the most commonly studied one of three homologous genes. It plays important roles in the life process of glucose and lipid metabolism, immunity and tumor formation, in addition to the catalytic effect on the substrate, which has attracted extensive attention in research. This paper reviews progress in current research on this gene.

　　Keyword：　VNN1 gene; lipid metabolism; expression regulation; biological function;

　　泛酰巯基乙胺酶 (Vanin, VNN) 是一类泛酰巯基乙胺的水解酶, 它能催化辅酶A (Co A) 和酰基载体蛋白的异化途径中D-泛酰巯基乙胺的水解, 使其中一个酰胺连接骨架的水解, 产生泛酸 (维生素B5) 和巯基乙胺 (高效抗氧化剂) 。它广泛存在于多种哺乳动物组织中, 如人、大鼠、猪、马的肾脏、肝脏中, 在鸽子和鸡的肝脏提取物中也有显着的泛酰巯基乙胺酶活性[1-3]。目前已经鉴定出Vanin基因有3种亚型, 分别是Vanin-1、Vanin-2和Vanin-3。Vanin-1是3种亚型中研究最多的一种, 它除了对底物的催化作用外, 在糖脂代谢、免疫、肿瘤形成等生命过程中发挥十分重要的作用。动物的生长、发育和脂肪沉积等生理过程与肝脏糖脂代谢密切相关, 所以对肝脏糖脂代谢的研究一直备受关注。近年来, 研究表明VNN1的表达调控与肝脏相关转录因子 (如PPARs, HNF1, HNF4, C/EBP等[4-5]) 和参与脂肪代谢的Micro RNA (如mi R-122, mi R-33, mi R-370等[6]) 密切相关, 可见其在肝脏糖脂代谢过程中有着极具潜力的研究价值。

　　1、 VNN1基因的发现与定位

　　1996年, VNN1蛋白在小鼠中首次被鉴定, 它是由血管周围的胸腺基质细胞表达, 蛋白分子量为70k Da, 具有仅与人类生物素酶同源性的GPI-锚定蛋白结构 (GPI, 糖基化磷脂酰肌醇) [7]。1999年, Maras等[8]从猪肾脏中分离得到一种泛酰巯基乙胺酶, 将其部分氨基酸序列片段用作探针, 在Swiss Prot数据库中进行搜索, 发现与GPI锚定蛋白 (小鼠Vanin-1) , 人c DNAs编码的VNN1、VNN2蛋白和人类生物素酶有着显着相似性。因此, 认为小鼠Vanin-1和人VNN1可能具有泛酰巯基乙胺酶活性。Vanin作为泛酰巯基乙胺酶的一种, 目前共发现3种同源基因, 分别是Vanin-1、Vanin-2和Vanin-3。在人类中存在这3种Vanin基因, 它们均位于6号染色体的q22-24上, 其中Vanin-1及Vanin-2与生物素酰胺酶BTD基因有高度同源性;在小鼠中有Vanin-1和Vanin-3两种Vanin基因, 其中Vanin-1基因定位于10号染色体的A2B1上;而在果蝇中至今只发现Vanin-1基因[9-10];Caldwell等[11]在鸡中发现了Vanin基因, 通过与其他物种Vanin基因进行同源性比对, 发现是Vanin-1基因。

　　2、 VNN1基因及蛋白的结构

　　VNN1基因由7个外显子组成[10,12], 小鼠VNN1基因的c DNA序列长2.3 kb, 包括21 bp的5'UTR, 698 bp的3'UTR及1 557 bp的单一开放阅读框, 由512个氨基酸组成, 编码非糖基化的VNN1分子[13];VNN1基因表达的蛋白为泛酰巯基乙胺酶, 并包含1个CN水解酶域, 故从属于CN水解酶家族和BTD/VNN亚族, 表现为分泌蛋白和膜通道蛋白[14]。人VNN1基因的终止密码子位置与小鼠VNN1基因终止子位置相似, 具有1 539 bp的开放阅读框, 与小鼠VNN1基因对应序列保守, 但未发现与小鼠VNN1基因有共同的起始密码子ATG[14]。

　　3、 VNN1基因的表达与调控

　　VNN1是Vanin基因的几个亚型中比较重要的一个, 也是研究最多的一个。从1996年鉴定出VNN1蛋白开始, 科研人员逐步对VNN1基因的表达情况进行了深入研究。小鼠VNN1在肝、肾、卵巢、肠及上皮细胞中表达, 人VNN1在肝、脾、胸腺、肠等组织中表达, 小鼠和人肝脏中的VNN1主要由肝小叶中心区的细胞表达, 肝脏释放的VNN1能到达血清中, 肝脏和血清中的VNN1均具有泛酰巯基乙胺酶活性, 且这种活性可以被VNN1基因突变所抑制[15]。进一步对小鼠VNN1基因研究发现, VNN1基因转染的表皮细胞膜上有VNN1蛋白的表达, 并且细胞具有泛酰巯基乙胺酶活性;而VNN1敲低的小鼠失去了泛酰巯基乙胺酶活性, 并且检测不到游离的巯基乙胺[16]。Chen等[4]研究表明, 在6~8周龄的C57BL/6J小鼠肝脏中, VNN1基因的m RNA存在昼夜节律性表达, 从早上9:00记录, 8 h后达到最高点, 随后表达量逐渐降低, 该研究表明VNN1基因的表达受生物钟的影响。

　　VNN1的表达除了受到一些外界因素 (如:禁食, 药物, 生物钟等) 的影响, 也受到一些内部调控因子的调控。Rommelaere等[15]发现VNN1基因的启动子上含有2个过氧化物酶体增殖体激活受体PPAR"的结合位点, PPAR"可以通过与这些位点结合, 促进VNN1基因的表达;van Diepen等[5]在对小鼠的研究中验证了此发现, 在对PPARα进行活化处理后, 发现VNN1是表达量上调最显着的基因。Berruyer等[17]发现, VNN1启动子上含有应激相关基因的调节因子ARE结合位点, 在应激刺激下, ARE可以与VNN1基因启动子结合, 促进其表达。Chen等[4]试验证明肝脏特异性过表达PGC-1α后显着提高VNN1 m RNA水平和蛋白水平的表达, 干扰PGC-1α则相应的抑制了VNN1的表达, 在AML-12细胞中得到同样结果, 说明PGC-1α可能是VNN1的上游调控元件。后续试验证明[18], VNN1启动子-267/+1包含2个HNF4α结合位点, PGC-1α能与VNN1近端启动子HNF4"位点附近区域结合而使染色体结构活化, PGC-1α和HNF4α共同激活VNN1的转录。进一步研究表明, 小鼠VNN1表达受类固醇生长因子 (Steroidogenic factor-1, SF-1) 和SOX9调控, 在体外启动子报告基因试验中, SF-1能激活VNN1启动子报告基因的表达, 且SOX9能进一步增强该激活作用[19]。VNN1的表达除了受到上述内部调控因子的调控外, 还受到micro RNA的调控。micro RNA (mi R-NA) 是长度约为22 nt的非编码单链RNA分子, 普遍存在于动植物和病毒中, mi RNA通过形成RNA诱导基因沉默复合物 (RISC) 并与靶基因m RNA的3'UTR区互补配对, 来抑制靶基因的翻译或促进m RNA的降解[20-22]。Wang等[23]在对抑制mi R-122表达的原代鸡肝细胞进行转录组测序时发现VNN1发生差异表达;Li等[6]利用生物信息学分析, VNN1基因是mi R-122的一个靶基因, 随后的荧光素酶报告基因活性分析显示:mi R-122可与VNN1 3'UTR靶位点结合, 从而降低VNN1的表达。

　　4、 VNN1基因的生物学功能

　　4.1、 VNN1在脂代谢中功能

　　近年来, 不少研究显示, VNN1在脂质代谢中发挥了十分重要的作用。研究人员发现, 小鼠VNN1基因的表达受到禁食和降脂药Fenofibrate的影响, 同时也受到PPARακ的调控。而PPARα是过氧化物酶体增殖物激活受体家族重要的一员, 是一种重要的脂肪代谢调控因子, 它可以通过调控脂肪酸相关基因的表达能促进脂肪酸分解代谢, 减少脂肪酸的合成和贮存, 因此认为VNN1可能参与机体的脂质代谢[15,24-25]。禁食和饲喂降脂药的野生型小鼠VNN1的表达量明显升高, 而在PPARα缺陷小鼠中没有提高, PPARα可以通过与VNN1启动子上的特异性结合为点结合促进VNN1基因表达, 揭示其潜在的脂质代谢调控作用[15]。van Diepen等[5]的研究中也证明了这一点, 他们发现, 对小鼠禁食会促进肝脏甘油三酯 (TG) 和血浆游离脂肪酸 (FFA) 的积累, 而将小鼠的VNN1敲低会加剧肝脏TG的积累, 但对血浆FFA没有影响。使用VNN1抑制剂RR6处理大鼠后禁食, 其肝脏TG积累更加严重, 大鼠和小鼠芯片分析均发现VNN1与肝脏脂肪变性基因密切相关。Rommelaere等[26]的研究也得出类似结论, 他们对VNN1缺陷的小鼠进行芯片分析, 发现与脂肪酸合成及代谢、甘油酯类代谢、胆固醇生物合成等相关的基因表达上调。2016年, Hu等[27]就VNN1对apo E (-/-) 小鼠体内胆固醇代谢、炎症、细胞凋亡和动脉粥样硬化斑块发展的影响进行了研究, 发现氧化LDL (Ox-LDL) 通过ERK1/2/cyclooxygenase-2/PPAR信号通路显着诱导VNN1表达。在THP-1巨噬细胞衍生的泡沫细胞中, VNN1分别显着增加细胞胆固醇含量, 降低apo AI和HDL-胆固醇 (HDL-C) 介导的外排流出25.16%和23.13%。

　　研究发现, 在小鼠中, VNN1是在高密度脂蛋白 (HDL) 代谢中发挥着重要的作用[28]。VNN1基因表达水平及G-137T多态性与墨西哥裔美国人成年人的高密度脂蛋白-胆固醇 (HDL-C) 水平密切相关[29], 墨西哥青春期女孩的HDL-C水平呈现出同样的相关性, 当基因型为TT时, VNN1表达量下降, HDL-C水平降低, 说明VNN1基因的多态性及其表达水平都对脂质代谢产生影响[30]。

　　肝细胞特异性Pten缺失 (Pten KO) 的小鼠在组织学上具有与人非酒精性脂肪肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 相似的肝损伤, 在10周龄Pten KO小鼠的基因表达谱中发现VNN1的表达量增加, 揭示VNN1与肝细胞的脂肪变性有关[31]。血管生成是脂肪性肝病的一个重要特征, 而肝细胞分泌的微粒可以被血管内皮细胞吸收, 促进血管生成。有研究显示, 暴露在饱和游离脂肪酸中的肝细胞会诱导分泌微粒, 这种微粒必须在VNN1的帮助下才能被内皮细胞吸收, 说明VNN1在肝脏脂肪变性中发挥了十分关键的作用[32]。

　　4.2、 VNN1在糖代谢中功能

　　VNN1在糖代谢中也发挥着十分重要的作用。最新研究发现VNN1参与糖代谢过程中的糖异生途径, 在小鼠肝细胞中过表达VNN1能激活糖异生, 增加PEPCK和G6Pase基因的表达和肝糖输出;干扰VNN1表达可以改善禁食小鼠对葡萄糖的耐受性, 降低了肝糖输出, 同时抑制糖异生相关基因表达;另外证实, 这种作用可能是在Akt信号通路介导下 (如图1) , PGC-1α和HNF4α协同作用促进VNN1的转录进而激活糖异生[4]。van Diepen等[33]发现高脂肪饮食 (HFD) 诱导的肥胖小鼠和ZDF糖尿病大鼠中血浆和肝脏中的VNN1活性是上升的;HFD饲养的VNN1敲除 (Vnn1 (-/-) ) 小鼠能轻微改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。

　　图1 VNN1在调控肝脏糖异生中的作用[4]

　　4.3、 VNN1在其他生物过程中的功能

　　VNN1还参与了其他一系列的生物过程, 如免疫方面。血管周胸腺基质细胞表达的VNN1可以帮助造血前体细胞转移入胸腺, 使用VNN1抗体则阻断骨髓细胞在胸腺血管周围的累积以及胸腺再生, 而在体外对血管周胸腺基质细胞进行VNN1过表达会增强胸腺细胞的黏附, 说明VNN1在胸腺归巢中发挥调控作用[13]。另有研究表明VNN1可以保护胰岛B细胞免受链脲佐菌素诱导的损伤, 延缓I型糖尿病这种自身免疫病的发展[34]。在伯氏考克斯体 (Coxiella burnetii) 感染的VNN1缺陷小鼠发现巨噬细胞募集微量减少, 但其活化受到明显抑制, 炎症调节因子Inos和MCP-1的表达显着下降, 这些结果说表明VNN1对巨噬细胞的免疫反应及炎症反应起到重要的作用[35]。VNN1还参与了一些免疫相关过程, 例如VNN1在免疫性血小板减少症ITP病人中表达量增高, 过表达VNN1会加剧ITP[36-37]。VNN1在氧化应激和炎症反应也有着十分重要的作用。VNN1在上皮细胞表达, 通泛酰巯基乙胺酶介导产生半胱胺来应激反应。组织中缺少VNN1和半胱胺能使动物对氧化应激具有更好的抗性。VNN1缺乏的小鼠组织中缺少游离的半胱胺, 能抵抗百枯草的毒性以及辐射引起的氧化损伤, 小鼠表现出增强的抵抗氧化应激和肠炎的能力, 肝脏谷氨酰半胱氨酸合成酶的升高造成抗氧化剂谷胱甘肽的积累, VNN1通过调节谷胱甘肽来调控对氧化损伤的应答;VNN1缺陷小鼠同样表现出对结肠炎的抵抗能力[17,38]。除了上述生物过程外, VNN1在疾病发生 (特别是癌症) 中表现出重要的作用。SF-1过表达可诱导肾上腺皮质肿瘤形成, 在SF-1转基因小鼠中对VNN1进行敲低可以有效抑制肾上腺皮质肿瘤的发展, 说明VNN1在肾上腺皮质肿瘤形成过程中发挥重要的作用[39]。GPRC5a是结肠癌的潜在生物标志物, 通过调节作为半胱胺生成的主要酶VNN1的表达和氧化应激可以提高GPRC5a的表达, 从而来促进肿瘤发生, 这进一步说明VNN1在肿瘤发生中的重要作用[40]。最新研究显示, VNN1的表达在甲型流感病毒 (IAV) H1N1感染中也起着重要作用。Yamashita等[41]发现IAV感染后, A549细胞中VNN1的m RNA表达显着增加;在感染前和感染期间使用泛酰巯基乙胺, 可显着降低IAV复制和IAV Matrix 1m RNA水平。这些结果表明VNN1泛酰巯基乙胺酶催化的代谢途径在呼吸道的IAV感染中起抑制作用。

　　5、 结语

　　VNN1作为泛酰巯基乙胺酶基因中研究最多的一个亚型, 其在糖脂代谢、免疫反应和肿瘤等疾病形成方面具有巨大潜力, 而备受研究人员关注。在哺乳动物中开展的VNN1研究, 显示了其在糖脂代谢中发挥重要作用。鸡作为一种最重要的家禽, 也是重要农业动物和模式生物, 而鸡的VNN1基因功能研究, 迄今为止却未见报道, 因此有必要对鸡VNN1基因表达调控及其在脂类代谢中的功能做深入研究。在国家自然科学基金的支持下, 我们开展鸡的VNN-1基因的表达调控机制和对肝脏脂类代谢功能的研究, 将有助于对调控肝脏脂类代谢和控制脂肪生长提出新的见解, 进而提高肉鸡品质和生产效率。

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