摘 要： 睾酮是一种在人体内合成代谢的类固醇激素,是雄激素的主要成分,其生理作用广泛。在人一生的生理及病理过程中,睾酮都在发挥着不可替代的重要作用,不仅影响着人体的生长发育及机体的多种生理功能,同时还影响着男性的精神情绪以及社会心理行为。本文结合文献简介睾酮从发现到应用于临床的历史进程,并综述睾酮与临床常见疾病的关系及影响。
关键词： 睾酮; 雄激素; 常见疾病; 临床应用;
Abstract： Testosterone is a steroid hormone that is anabolized in the human body. It is the main component of androgen and has a wide range of physiological effects. Testosterone plays an irreplaceable role in the physiological and pathological processes of human life, affecting not only the growth and development of the human body and the various physiological functions of the body, but also the mental and social behaviors of people. This article reviews the literature to describe the historical process of testosterone from discovery to clinical application, and summarizes the relationship and effects of testosterone and common clinical diseases.
Keyword： Testosterone; Androgens; Common diseases; Clinical application;
睾酮(testosterone,T)是一种在人体内合成代谢的类固醇激素,是雄激素的主要成分,睾酮的生成和分泌与年龄有着密切的关系,主要由睾丸间质细胞(leydig cells,LCs)生成,受下丘脑-垂体-睾丸间质细胞轴调控[1,2,3]。青春期在黄体生成素的刺激下达到高峰,而后随着年龄的增长呈下降趋势,其对精子发生和卵泡发育具有重要意义,而且T 受体分布广泛于睾丸、神经系统、心房和心室肌、大中动脉、肾及肾上腺,甚至在循环系统中的血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌纤维等细胞中同样存在,这样使得T在维持其他组织器官正常的生理活动及人体精神活动中具有不可或缺的作用[4]。
1 、睾酮的发展历史
从19世纪后期开始,就出现大量关于睾酮的文献报道,关于睾酮的生理作用研究可追溯至罗马时期,人们通过阉割公鸡,使其具有较少侵略性,肉质更嫩且肥美。约翰·亨特在1771年报到说阉割的公鸡可以在植入睾丸后恢复一些雄性特征[5],至19世纪末,性腺功能下降和性功能下降的关系得到了广泛认可,Charles E. Brown-Séquard通过从动物性腺中提取出的“睾丸液体”应用于自身,最后得出体力、智力和性活力有所改善的结论。因此利用睾丸提取物作为治疗衰老,特别是对性功能障碍的治疗引起广泛传播,此后,对于性腺产生的用于恢复雄性功能的神秘物质的探索工作,大部分仍然是通过提取性腺组织的不同部位进行“移植”(实际上只有嫁接的组织片段)。直至1927年,Lamuel McGee和Fred C.Koch从20公斤公牛的睾丸中提取出20克的一种物质,“当注入阉割的动物时会恢复它们的雄性功能”。1935年,由Adolf Butenandt,KàrolyJyula和Leopold Ru?icka领导的3个研究小组成功地合成一种有效的睾丸激素,并命名为睾酮,为此Butenandt和Ru?icka于1939年获得诺贝尔化学奖[6]。
第二次世界大战开始前不久,关于睾酮的临床试验开发出可供人类使用的注射制剂,睾酮药物因可以增加肌肉量和强化锻炼效果而被无数一流运动员和健身者服用,但这种做法不久就被官方禁止。到第二次世界大战结束时,与低睾酮水平相关的名为“男性更年期”综合征的临床症状得到了充分认识。有几项研究记录了性腺机能减退的男性,在接受不同T制剂后,欲望和行为表现存在改善[6]。
随着睾酮的生理功能研究越来越深入,睾酮的滥用也很严重,并且直到今天还存在这种现象[6]。据相关统计,从2000年到2011年全球睾酮制品的销售额增长了12倍,从2000年的1.5亿美元增加到2011年的18亿美元。许多国家都出现了这种增长,其中以加拿大的增幅最大,同样的情况还出现在英国、瑞典和澳大利亚等国家[7]。美国食品和药物管理局(food and drug administration,FDA)批准睾酮产品用于由睾丸,垂体和下丘脑的特定病症引起的(原发性或继发性)性腺功能减退症的男性,并且在说明书警告中以及药物滥用和依赖部分中提到关于睾酮和其他合成雄激素类固醇(AAS)滥用和依赖的相关风险[8]。
2 、睾酮的临床应用
2.1、 睾酮与性腺功能减退
2.1.1 、性腺功能减退
男性性腺功能减退症(Hypogonadism)是由于雄性激素产生过少、消耗过多或其生理作用不能发挥所导致的性功能减退性疾病。关于性腺功能减退症的临床表现及症状可分为性行为和非性行为方面。性症状包括勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED),晨勃频率减少和性欲低下,以及难以达到性高潮和性高潮强度降低。非性症状包括疲劳,注意力不集中,抑郁,活力减弱,贫血,骨质减少和骨质疏松症,腹部肥胖和代谢综合征(metabolic syndrome,MetS),在长期的临床实践工作中还发现如先天性曲细精管发育不全(Klinefelter综合征),Kallmann综合征,垂体或睾丸功能紊乱,以及导致雄激素缺乏的特发性[9]。
2.1.2、 迟发性性腺功能减退
迟发性性腺功能减退(late-onset hypogonadism in male,LOH)指中老年男性体内睾酮水平随着年龄增加而进行性下降,而且低于健康男性的正常范围,并出现一系列雄激素缺乏的临床症状和体征的综合征[10],单一存在症状不构成睾酮缺乏症,症状必须伴随男性血清总睾酮(total testosterone,TT)与游离睾酮(calculated free testosterone,cFT)水平降低,LOH的发病机制尚未完全清楚,目前认为随着年龄增长,睾酮水平下降是其核心发病机制[11]。
虽然成年男性性腺功能减退的临床意义越来越被认识,但其在一般人群中的患病程度却未被充分认识,许多性腺功能减退的男性患者仍未获得治疗。
2.2 、睾酮与2型糖尿病、代谢综合症及肥胖
2.2.1、 睾酮与2型糖尿病的联系
总睾酮水平低与患糖尿病风险增加有关,大量基于一般人群的研究表明,内源性血清睾酮浓度水平较低的男性患糖尿病的风险是正常男性的两倍,多达50%的糖尿病男性缺乏睾酮[11]。有研究发现睾酮水平下降可能通过影响线粒体功能进而促进男性糖尿病的发生发展,同时睾酮水平低下也更容易产生胰岛素抵抗现象,更容易患2型糖尿病(type 2 diabetes millitus, T2DM)[10]。有研究认为睾酮水平与体重,体重指数,空腹血糖和血清胰岛素水平呈负相关,而且在患有T2DM的患者人群中对西地那非无反应者及性腺功能减退的男性中,睾酮替代疗法(testosterone replacement therapy,TRT)已被证明是有益的[9]。
2.2.2、 睾酮与代谢综合症的联系
睾酮水平低与患MetS风险增加有关,MetS的致病因素包括肥胖,高血压,血脂异常,葡萄糖调节受损和胰岛素抵抗等,其中也有性腺功能减退。有研究证明代谢综合症与LOH互相影响,而且互为因果[12],同时MetS意味着前列腺癌发病风险增高及临床预后较差,其对转移性前列腺癌患者的预后也有负面影响[13]。血清睾酮水平低的患者总胆固醇和甘油三酯水平较高,高密度脂蛋白水平较低。也有研究发现代谢综合症患者中,睾酮替代治疗可以降低总胆固醇水平[14]。
2.2.3、 睾酮与肥胖的联系
肥胖和性腺功能减退虽然不相互依赖,但可以共存,男性肥胖尤其是腹型肥胖与雄激素水平降低密切相关,并且可能与更具侵袭性的疾病相关,既肥胖不是性腺机能减退的主要原因,但肥胖和性腺机能减退之间存在很大的重叠[15],接受TRT可改善代谢,降低男性腰围,并且通过总体和内脏体脂肪的减少,增加瘦体重(去脂体重),降低胰岛素抵抗以及改善糖化血红蛋白水平使更容易控制血糖[9,11]。女性肥胖者也应该积极控制体重,这对妊娠后身体的改善具有非常重要的意义[16]。
2.3、 睾酮与心血管疾病
近年研究表明,动脉粥样硬化(atherosclerisis,AS)与雄激素水平关系密切[11,17]。目前大多数研究认为老年男性血液中雄激素水平的下降可能是动脉粥样硬化的独立危险因素,T 的降低可以对脂代谢、凝血功能和动脉血管的收缩功能产生不利影响,进而加速动脉粥样硬化的发生和发展,同时会导致冠心病(coronary artery heart disease, CHD)的发病率大大升高[4],与同龄女性相比,男性发生AS的风险更高[1]。雄激素在心血管病理学中通过减少梗塞面积,降低颈动脉内膜中层厚度(动脉粥样硬化的标志物),改善收缩功能,降低乳酸脱氢酶释放,增加心室肌细胞活力,减少心律失常以及改善心脏的自主调节,证实了其具有保护心脏的作用[1,2]。生理水平的睾酮可以增加冠状动脉平均直径和血流量[11],保护血管内皮,缓解老年男性心绞痛症状。也有研究表明低睾酮水平可诱导心肌细胞衰老,并且TRT可延缓心肌细胞衰老[18]。T 水平降低有助于对患者冠脉的狭窄程度进行评估,对中老年冠心病患者进行疾病风险预测和临床指导治疗具有重要意义[4]。
睾酮替代疗法很久以前就被引入临床,研究证明TRT没有增加心血管病变的风险,包括心肌梗塞,中风,前列腺癌,心脏病,红细胞增多症或严重不良事件的几率均没有增加[19]。但一些临床研究报告TRT会增加心血管事件和整体心血管疾病发病的频率,液体潴留也可能是TRT的副作用[20]。青春期男孩的睾酮浓度增加可能通过刺激了红细胞生成导致血栓形成[11]。因此FDA于2014年6月20日要求所有睾酮产品说明书增加一条风险提示:睾酮可以引起深静脉栓塞和肺栓塞[20]。
2.4 、睾酮与性功能
大量研究表明,性腺功能减退与性兴趣,性幻想和勃起功能的减退有关,睾酮作用的具体机制尚不清楚[21],但在接受TRT后性功能均有所改善。向男性使用超生理剂量的睾酮可以增加性心理刺激,但不会导致性活动或自发性勃起的任何变化;对于性腺功能亢进的患者,正常范围内的睾酮水平变化并未改变性功能,这表明TRT仅对睾酮水平低的男性有益[22],提高体内 T 水平理论上有助于提高男性精子质量[23]。对于勃起功能障碍患者,有效药物如5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5,PDE-5)抑制剂优于睾酮[24]。也有研究称TRT不应用于性功能障碍或与衰老相关的症状,而且睾酮可引起血栓栓塞和心血管事件,而且2013年欧洲泌尿外科学会(EAU)《男性不育指南》规定雄激素补充治疗被严格禁止用于男性不育的治疗。但抗雌激素联合睾酮治疗可能对一部分特发性不育患者有效[25]。
2.5 、睾酮与前列腺病变
两种前列腺病变与睾酮水平相关:良性前列腺增生和前列腺癌[26]。
2.5.1 、良性前列腺增生
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)最常见的病因,70 岁以上男性的前列腺增生症发生率超过80%,目前大部分研究认为,良性前列腺增生的发病与男性体内性激素失衡有关,具体发病机制不清[27,28],有研究提示前列腺体积与睾酮成负相关,高浓度的睾酮可能抑制前列腺增生[29],手术阉割可以使良性前列腺增生症状消退[30]。
2.5.2、 前列腺癌
前列腺癌在中国的发病率逐年上升的趋势,其在男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤中居第3位[3],已经严重影响到老年男性的身体健康和生活质量,是泌尿外科疾病诊疗难题之一。Huggins和Hodges建立了雄激素假说:前列腺癌的发展和生长与体内雄激素活性的水平之间存在线性关系[31]。但Roddam等[32]发现,内源性雄激素水平与患前列腺癌的风险之间没有联系。基于睾酮与雄激素受体结合位点的可用性有限这一事实,证实高内源性睾酮和外源性雄激素补充剂都不会增加前列腺癌诊断的风险[33],但低血清睾酮与前列腺癌骨转移的发生密切相关[31]。目前 T 在前列腺癌发生发展中的确切作用尚未明确[3,26]。
2.6 、睾酮与精索静脉曲张
现有的证据表明,精索静脉曲张(varicocele,VC)在男性不育症的诸多致病因素中位居首位[34]。VC可以导致睾丸生精功能受损同时损伤睾丸间质细胞的功能,使睾酮的合成和分泌减少[35],但是VC对睾丸功能的损伤机制暂不明确[29,36,37]。超过35%的不育男性具有肉眼可见的精索静脉曲张[38],并且无论精索静脉曲张的等级如何,都通过手术方式治疗,可以提高血清睾酮水平[39]。目前,手术是治疗VC的一种有效方式,可以显着提高患者外周血液中的睾酮浓度[34,40],而且睾酮水平的评估仍然是精索静脉曲张修复的重要预测因子[41]。
2.7 、睾酮与抑郁、认知功能
抑郁症是具有破坏性的个人和社会因素的精神疾病,现有的药物治疗方案在抗击该疾病的效果有限,目前仍有超过1亿男性受到影响,约占所有抑郁症患者的1/3[42]。有研究证据表明,睾酮水平与情绪之间存在关系,睾酮水平的变化在正常生理范围内不会影响情绪,在性腺机能减退的男性中,睾酮水平的显着降低可能会增加焦虑和抑郁的发生率,并且睾酮替代治疗后情绪有所改善[22]。内分泌学会临床实践指南建议,对存在明确且持续的低睾酮水平且存在抑郁症状的睾酮缺乏症患者进行睾酮治疗,接受TRT治疗可有效减轻性腺功能减退或60岁以上的老年男性的抑郁症状[9,42]。
2.8、 睾酮与骨骼系统
雄激素对骨骼系统发挥作用的机制尚不清楚,但越来越多的证据表明睾酮在维持人体骨密度方面具有重要作用,雄激素缺乏是男性继发性骨质疏松症最常见的病因之一[43],睾酮水平低的男性,其出现骨质缺乏症的概率较高,且性腺功能减退的时间越长,风险越大[22,44,45]。男性骨质疏松症的治疗方法中包括TRT[43],Amory等人研究证明TRT应用于有发生肌肉萎缩风险的睾酮缺乏男性人群,能使患者肌肉力量和耐力得到改善[11]。也有研究表明,正常男性骨质疏松症患者使用超生理剂量睾酮治疗6个月被证明可以增加骨密度[23]。
2.9、 女性睾酮功能
睾酮是一种重要且神秘的女性“荷尔蒙”,除了作为雌二醇生物合成的必需前体之外,还直接作为雄激素起作用,内源性雄激素浓度与性欲和女性唤醒之间呈正相关性。研究显示,雄激素可直接或间接影响卵泡的募集和发育,与女性生育力密切相关[16]。一项观察性研究表明,手淫频率和性欲与内源性睾酮,游离睾酮和睾酮前体浓度之间存在极强的关联性[46]。对于那些失去欲望和性唤醒的人来说,睾酮治疗可能具有潜在的益处[47]。临床试验表明,外源性睾酮可增强绝经后妇女的认知能力并改善肌肉骨骼健康。内分泌学会更新临床实践指南中包括在女性中使用睾酮的建议[47]。此外,基础研究的结果表明睾酮具有神经保护作用,并且在大脑内具有抗炎作用,并能增强了视觉空间能力及言语记忆能力。
睾酮与乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疾病风险之间的关系尚不清楚。雄激素具有对乳腺癌生长的抗增殖作用,绝经后期女性其乳腺癌发生风险随着睾酮水平的上升也显着增加[48]。最近的数据显示,性激素阳性乳腺癌患者接受睾酮和芳香酶抑制剂的新辅助治疗可显着降低肿瘤大小,从而获得更为成功的手术结果[49]。
2.10 、睾酮在其他疾病方面的应用
睾酮受体在人体内广泛分布,联系临床不仅限于上述病症,目前研究证明人体内睾酮浓度水平与肺癌[50]、呼吸暂停综合症[51]、女性尿失禁[48]、低血红蛋白症等[52]疾病均存在联系,但目前具体关联机制尚不清楚,应用于临床治疗指症尚不明确。
2.11 、睾酮的应用方法
截至目前,与睾酮有关的制剂主要包括雄激素类药物、同化激素类药物、雄激素拮抗剂,目前市场上可供使用的睾酮制剂有口服制剂、口腔黏膜制剂(睾酮颊含片)、透皮制剂、肌肉注射制剂及皮下埋植制剂。
3、 结语
睾酮替代疗法为治疗男性患者睾酮缺乏的主要方法[53]。对于青春期前雄激素缺乏的男性少年,TRT主要为刺激和维持男性第二性征发育、躯体和性功能发育,而对于成年男性的TRT主要是恢复和维持性欲、性能力和第二性征。中老年男性维持正常性功能所需的睾酮水平阈值要高于青年男性。儿童应慎重使用雄激素,因其会导致长骨骨骺过早闭合,影响身高。对于性腺功能减退患者,当常规睾酮替代治疗加入“按需”使用PDE-5抑制剂治疗时,使仅用PDE-5抑制剂难以改善的性腺机能减退的男性患者恢复勃起的能力。
近年来,随着我国老龄人口越来越多,老年男性的健康问题越来越引起社会的广泛关注[54],因此需要迫切了解男性睾酮水平的变化对健康的影响,以及睾酮水平的变化对临床常见疾病的影响及意义,使睾酮更加充分地应用于临床,为人类健康谋福利。
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