摘 要： 肝脏是脂质代谢的重要场所，肝脏脂质代谢紊乱会导致脂肪肝、肝功能衰竭等严重疾病。自噬在维持肝脏脂质代谢稳态中发挥重要作用，自噬增强或抑制可影响脂质代谢，但其具体途径尚不完全清楚。饮食、环境、药物等因素可以通过AMPK、m TOR、PPARα、SIRT1、内质网应激等自噬途径影响肝脏脂质代谢。脂质代谢紊乱对自噬也有影响。本文就近几年自噬影响脂质代谢途径的研究进展作一综述。
关键词： 自噬; 肝脏; 脂质代谢;
肝脏是人体脂质代谢的中心器官，在脂类的消化、吸收、运输及分解等代谢过程中起重要作用，肝脏脂质代谢紊乱会引起脂肪肝、肝硬化等严重疾病。近年，研究者发现自噬在维持肝脏脂质代谢稳态中有很重要的作用。饮食、环境、药物等因素可通过影响自噬，调节肝脏脂质代谢。该文就近期自噬影响脂质代谢途径的研究进展作一综述。
一、肝脏自噬特点
自噬是一种高度调节、保守的细胞过程，其通过溶酶体降解细胞内组分，维持细胞的物质能量平衡。自噬可影响重要细胞过程，包括炎症、免疫应答、宿主防御、脂质代谢和存储、线粒体稳态、聚集蛋白的清除等。Singh等(2009)提出，营养缺乏时，细胞将脂滴中以甘油三酯(triglyceride,TG)形式储存的脂质水解成脂肪酸以获得能量。饥饿时，自噬启动，将细胞内蛋白质和细胞器隔离在双膜囊泡中，运至溶酶体以降解供能。自噬可选择性作用于特定底物，例如，分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)是一种选择性自噬，只对靶蛋白进行溶酶体降解。肝脏有丰富的溶酶体和高水平的自噬。自噬在维持肝脏脂质代谢的稳态中发挥着重要的作用，增强自噬可增加肝脏脂肪消耗，减少肝脏脂质积累，抑制自噬会引起肝脏脂质积累，严重时会导致疾病。
二、肝脏脂质代谢
肝脏是体内脂质代谢的中心器官，在脂类的各种代谢过程中起重要作用。肝脏有丰富的酶系统，是合成脂肪酸、胆固醇、磷脂、胆汁、卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase,LCAT)的主要场所，是生成酮体、氧化分解脂肪酸的重要器官。Schneider等(2014)提出脂质代谢的关键酶通常被CMA降解，在CMA缺陷动物中可观察到相关脂类代谢异常，这些发现指示CMA参与肝脏脂质代谢的调节。脂质自噬是一种特异性针对脂滴(lipid droplet,LD)的自噬，是新发现的细胞脂质代谢参与者。在肝脏，脂质自噬和脂肪酶驱动的脂肪分解同样在脂质代谢中发挥重要作用。
三、影响脂质代谢的自噬途径
影响自噬的因素主要有两大类，一是药物影响，二是饮食及环境影响。这些因素均可调节自噬活性，影响肝脏脂质代谢稳态。调节的途径有:(1)AMPK途径;(2)m TOR途径;(3)PPARα途径;(4)SIRT1途径;(5)内质网应激;(6)其他途径。
(一)AMPK途径
腺苷-磷酸激活的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK)是体内调节能量代谢的重要分子。AMPK能被体内各种物质激活，是通过自噬相关蛋白1(Atg1)来调节自噬的激酶。
Wei等[1]发现Zn[2]+是脂质自噬的强启动子，通过激活Ca[2]+/CaMKKβ/AMPK通路，诱导脂质自噬。Huang等[2]对小鼠肝细胞的研究结果表明，4-氯二吡啶甲酸复合物(4-chlorodipicolinic acid,VOdipic-Cl)通过激活LKB1/AMPK依赖性信号通路的自噬，降低肝脏脂质积累。Lee等[3]发现二十六烷醇作用于AMPK-β亚基的别构调节位点，激活AMPK，通过磷酸化抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，诱导肝脏自噬，减少肝脏脂质积累。Chen等[4]发现5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-4-呋喃核糖苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide,AICAR)激活AMPK，可限制纤维化，这可能是LX-2细胞中转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)调节自噬引起的。Li等[5]发现二甲双胍可增强肝脏自噬、抑制脂肪组织自噬，使肝脏中微管相关蛋白1轻链3(LC3)和AMPK的表达水平显着升高，从而改善高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导的肝脏脂肪变性和高血清TG水平。
WD40-重复蛋白是涉及各种细胞活动的大型、高度保守的衔接子家族，RACK1是仅有WD40重复序列的蛋白质。Zhao等(2015)发现RACK1可增强AMPK磷酸化后的Atg14L-Beclin 1-Vps34-Vps15复合物形成，促进自噬。RACK1在Thr50处被AMPK磷酸化后参与自噬体生物复合物的形成。RACK1的Thr50磷酸化增强，与Vps15,Atg14L和Beclin 1直接结合，促进自噬起始复合物的组装。
此外，果胶蜂花粉多糖、胃饥饿素、TGF-β活化激酶-1(TAK1)等，均能激活AMPK。
(二)m TOR途径
哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin,m TOR)，由人类m TOR基因编码，是一种蛋白激酶。m TOR与其他蛋白质结合，形成m TOR复合物1和m TOR复合物2。m TOR作为两种复合物的核心，发挥丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶作用，调节肝细胞自噬。与AMPK途径不同，激活m TOR抑制自噬，抑制m TOR激活自噬。雷帕霉素可与m TOR复合物靶点结合，是m TOR抑制剂。
Rujano等[6]研究发现自噬失调、溶酶体酸化缺陷与m TOR信号传导有关。ATP6AP2错义突变使V-ATP酶组装受损，随后出现糖基化和自噬缺陷。Wang等(2016)发现，CYP7A1表达显着减弱生长因子/AKT信号对m TOR机制靶标的激活。Wang确定了一种新的CYP7A1-AKT-mTOR信号轴，该信号轴可选择性诱导肝脏自噬。AICAR治疗激活雷帕霉素/Akt通路的机械目标，抑制TGF-β诱导的自噬通量和溶酶体内脂滴降解[4]。
Zhong等[7]发现厄贝沙坦(Irb)通过激活PPAR-y和p-AMPK，抑制p-Akt和p-mTOR，使LC3BIl和LC3BIl/l比值增加，在自发性2型糖尿病db/db小鼠肝脏中诱导自噬。Irb通过上调PPAR-y表达，激活AMPK/Akt/m TOR信号通路，诱导肝脏自噬。He等(2016)的实验显示黄连素通过抑制ERK/m TOR通路，诱导高水平的自噬通量，在体内外均可改善肝脏脂质积累。Liu等(2016)发现纤维连接素Ⅲ型疾病域5(FNDC5)缺乏症可通过m TOR途径损伤自噬。Song等(2015)发现二甲双胍可激活PRKA，通过PRKA-mTOR-ULK1信号传导途径诱导自噬。
同时，木通皂苷D、胰高血糖素样肽-1类似物，均能抑制m TOR信号转导。
此外，激活m TOR会下调V-ATP酶表达，破坏溶酶体和自噬酸化，引起自噬功能障碍。所以抑制m TOR可增强自噬，减少肝脏脂质积累。InokuchiShimizu等(2014)发现肝细胞特异性缺失Tak1的禁食小鼠表现出严重的肝细胞增多症，与其WT对照组相比，存在m TORC1活性增加和自噬抑制。可见，激活AMPK和m TOR在调控自噬中起着相反的作用，AMPK和m TOR相互协调共同调控自噬活性。
(三)PPARα途径
PPARα(peroxisome proliferator-activated receptorα)即过氧化物酶体增殖剂激活受体α，是一种配体诱导的核受体蛋白，是PPAR的一种亚型。PPARα参与肝脏自噬调控———调控自噬相关蛋白质的基因转录，调节脂肪酸β-氧化，进而调节自噬。PPARα可能为自噬信号与自噬基因转录之间的纽带。
Wei等[1]发现锌可通过激活脂质自噬Zn[2]+/MTF-1/PPARα途径减少肝脏脂质沉积。Zn[2]+通过增强金属反应元件结合转录因子MTF-1在PPARαDNA启动子区域的结合，激活自噬和脂肪分解的关键基因转录。Hsiao等[8]的实验显示吡格列酮通过PPARα和PPARγ依赖的方式增强细胞质脂质分解、β-氧化和自噬，减轻肝脏脂肪变性。Cho等(2017)的实验证明PPARα对SIRT1信号传导也有调节作用。
研究者也发现了与PPAR作用恰好相反的核受体———法尼醇X受体(FXR)。Lee等(2014)发现PPARα和FXR分别在禁食和喂养的肝脏中被激活。PPARα和FXR均调节小鼠肝脏自噬，前者的药理学活化逆转了进食状态下自噬的正常抑制，诱导自噬脂质降解或噬脂，而后者的药理学活化强烈抑制在禁食状态下的自噬诱导。PPARα和FXR竞争结合自噬基因启动子中的共有位点，具有相反的转录输出。这些结果揭示了通过营养状态调节自噬的互补、联锁机制。
(四)SIRT1途径
SIRT1(sirtuin type1)是沉默信息调节因子-2家族的成员，且是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性组蛋白/蛋白质脱乙酰基酶。蛋白质和组蛋白的去乙酰化使基因转录和蛋白质功能上调或下调。Colak等(2014)发现SIRT1的去乙酰化调节作用可诱导肝脏自噬，减少肝脏脂质积累。Sun等[9]发现SIRT1对于黄连素在禁食反应中增强自噬和抑制肝脏脂质储存过程是必需的。黄连素促进SIRT1去乙酰化，并通过自噬相关蛋白5(Atg5)依赖性方式诱导自噬以调节脂质利用。Ding等[10]的实验中，白藜芦醇(一种天然多酚)和热量限制激活SIRT1，诱导自噬，并证明自噬是由SIRT1-FoxO信号传导途径诱导的。SIRT1自噬途径需要中等热量限制(30%)和白藜芦醇(药理学SIRT1激活剂)的保护作用。另有学者发现二甲双胍也可通过SIRT1-FoxO信号传导途径诱导自噬。Sathyanarayan等[11]发现脂肪甘油三酯脂酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)增强SIRT1活性，证明SIRT1对ATGL介导的自噬和脂质自噬是必需的，同时ATGL通过SIRT1促进自噬以控制肝脏脂滴分解代谢。Zhang等(2015)发现天然多酚白藜芦醇(resveratrol,RSV)增加了cAMP、SIRT1、磷酸化蛋白激酶A(pPRKA)、磷酸化AMP活化蛋白激酶(pAMPK)水平，以及HepG2细胞中SIRT1活性，能通过cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信号通路诱导自噬。
此外，人参皂苷Rb2、2-甲氧基雌二醇等，均能激活SIRT1。
(五)内质网应激途径
内质网(ER)是一种动态细胞器，是脂质代谢的原始位置，脂质代谢相关酶及调节蛋白分布在其上。内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是普遍存在于真核细胞中的应激-防御机制。源于ER的正常蛋白质折叠能力扰动，诱导炎症和氧化应激[12]。在压力情况下，ER环境受损，蛋白质成熟受损，导致错误折叠的蛋白质积累，这种特征性应激反应称为未折叠蛋白质反应(UPR)。研究发现，ERS时细胞通过上调GRP78等分子伴侣的表达来促进未折叠/错误折叠蛋白进行正确折叠，故GRP78表达上调被视为内质网应激发生的标志，同时还可通过细胞内的蛋白质降解系统对未折叠/错误折叠蛋白进行降解，减轻内质网负荷[13]。在内环境稳态遭到破坏时，未折叠蛋白质反应的3条信号通路，激活转录因子6(ATF6)，蛋白激酶RNA样ER激酶(PERK)和肌醇需要酶-1α(IRE1α)，分别通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压。自噬的程度和细胞内压力水平有关[12],UPR保护细胞免受压力，有助于细胞稳态重建。然而，在长期ERS期间，UPR活化又促进细胞死亡。ERS可调节自噬，诱导细胞存活或死亡。内质网应激通过未折叠蛋白质反应和胞质内Ca[2]+浓度变化及其相关分子信号调控自噬，促进自噬相关蛋白质表达，诱导凋亡。自噬可能通过负反馈调节机制，抑制内质网应激相关蛋白质表达，避免胞内应激水平加剧，维持细胞功能，抵抗细胞凋亡，其中所涉及的其他分子信号还需进一步研究[12]。Kwanten等(2016)认为ER应激诱导自噬以恢复细胞完整性，ER应激既可诱导也可抑制自噬，即使是以选择性的方式，相互反馈也存在，其中自噬影响ER的转换和错误折叠蛋白的去除，调节ERS。
C1q/TNF相关蛋白9(C1q/TNF-Related Protein 9,CTRP9)可预防非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)。Jung(2015)发现HFD喂养小鼠的肝脏中，腺病毒介导的CTRP9过表达显着诱导AMPK磷酸化和自噬，抑制ERS标记。表明CTRP9通过AMPK介导的自噬诱导缓解ERS来减轻肝脏脂肪变性。
(六)其他途径
两种酶基因(Pip4k2a和Pip4k2b)缺失，使自噬体清除缺陷，自噬停止，导致禁食期间小鼠肝脏中脂滴和自噬小泡大量富集[14]。乙醇抑制Rab7活性，使自噬泡与LDs的运输、靶向和融合受损，抑制自噬[15]。p300依赖性VPS34乙酰化/去乙酰化是VPS34活化的生理学关键，它控制着经典自噬和非经典自噬的启动。p300的失活诱导VPS34脱乙酰化，自噬启动[16]。Lin等(2016)认为GTPase家族M(IRGM)基因变异会影响自噬调节，增加人类患非酒精性脂肪肝的风险。Martinez-Lopez等(2016)发现中枢神经系统(CNS)中的特定神经元可对肝脏中的脂质吞噬进行遥测控制。溶酶体相关膜蛋白3(LAMP3)过表达，在HepG2细胞中激活Akt并上调脂肪生成酶FASN和SCD-1的表达，通过激活PI3K/Akt途径调节肝脏脂质代谢[17]。Ca[2]+和Ca[2]+结合蛋白可调节自噬信号通路的启动，在自噬体与溶酶体间室融合后期起作用。在内吞路线中，有学者在肝细胞内体和自噬体中发现了AnxA6。AnxA6和其他膜联蛋白可能代表了新的Ca[2]+效应因子，调节自噬和肝细胞内吞过程的收敛步骤[18]。内毒素处理(5 mg/kg)介导的TLR4刺激可诱导自噬，有助于在败血症期间维持脂质代谢稳态[19]。PLIN2过表达保护脂质小滴免受巨自噬/自噬，PLIN2缺乏则增强自噬并消耗肝脏TG。在plin2-/-小鼠中增强自噬可预防严重的ER应激诱导的肝细胞增多症和肝细胞凋亡[20]。不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸差异调节自噬和细胞凋亡。Mei等(2011)发现不饱和脂肪酸———油酸，促进富含TG的脂滴形成并诱导自噬;饱和脂肪酸———棕榈酸，很少转化为富含TG的脂滴，抑制自噬并显着诱导细胞凋亡。Tan等(2012)提出棕榈酸通过蛋白激酶C介导的信号传导途径诱导自噬。Shen等(2016)发现棕榈酸可使Hsp27磷酸化，促进其诱导的自噬。能影响自噬的因素还有很多，包括钙通道阻滞剂、脂联素、磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶、甲状腺激素、钒(IV)-氯二苯甲酸盐等。此外，等热量喂养、富含多不饱和脂肪酸(PUFA)的饮食、运动、宇宙飞行、辐射等均能直接或间接调节自噬。
四、自噬对脂质代谢的影响
(一)抑制脂质的生物合成
Jia等(2015)使高脂饮食(high fat diet,HFD)喂养的C57BL/6J小鼠口服熊果酸(ursolic acid,UA)连续8周后发现，UA通过诱导肝脏自噬改善小鼠脂质和葡萄糖代谢，并观察到脂肪生成基因(如固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element-binding protein 1,SREBP1)下调。Jung等[21]在HFD喂养小鼠的肝脏中发现，CTRP9过量表达显着诱导AMPK磷酸化和自噬，且SREBP1表达显着下降，抑制LD形成。Huang等[2]的体外实验结果证明，VOdipic-Cl通过激活自噬，显着抑制LD形成，缓解HFD喂养小鼠血清和肝脏TG水平增加，减少肝脏脂质积累。
(二)促进脂质消耗，促进脂滴分解
AC2F肝细胞体外实验证明，脂多糖诱导的自噬可促进LD降解，抑制小鼠肝脏脂质积累[19]。Martinez-Lopez等[22]的实验证明，寒冷诱导的中枢自噬激活以互补方式激活脂质体和细胞溶质脂肪酶，抑制自噬可阻止脂质利用。Kaushik等(2015)提出，CMA去除脂滴表面的保护屏障，促进脂质自噬体组装及细胞质脂肪酶脂解，用于随后的溶酶体脂质降解。Martinez-Lopez等(2015)发现除了利用细胞溶质脂肪酶降解LD的经典途径外，LD还被隔离在自噬体中:自噬体选择性摄取LD，并通过自噬相关蛋白调节脂滴隔离的膜曲率，自噬体与溶酶体融合后利用溶酶体酶分解LD组分。自噬体与LD靶向融合及运输受损导致肝脏脂质积累及脂肪变性[15]。
促进TG动员。自噬从脂滴中氧化动员TG。Schulze等[15]发现小鸟苷三磷酸酶Rab7是肝细胞脂质自噬的关键协调者，营养不良导致脂滴和溶酶体隔室表面的Rab7活化，促进TG动员。Zhang等(2015)的实验数据表明，亚硝酸钠可通过自噬增强TG分解。Zhang等[23]利用载脂蛋白M(apolipoprotein M,ApoM)敲除小鼠研究肝脏TG代谢，发现ApoM缺失引起自噬功能障碍，主要通过抑制TG分解导致肝脏脂肪变性(TG积累)。
促进脂肪酸氧化。饥饿时，自噬能降解LD，使脂肪酸进入线粒体被氧化。Baena等(2015)认为抑制自噬导致TG贮库中游离脂肪酸形成减少，从而减少β-氧化的底物，加重肝脏脂肪变性。Tetsuya等[24]发现，禁食状态下自噬促进核受体共抑制因子1(NCoR1)降解，使PPARα活化，从而促进β-氧化及酮体生成。
五、脂质代谢对自噬的影响
近来，研究发现自噬与脂质代谢之间可相互影响。自噬在维持脂质代谢稳态中起关键作用，脂质代谢不平衡反馈性诱导自噬启动或停止，从而调节脂质代谢，使其恢复至平衡状态。而肝脏的某些特征如极强的再生能力使其成为自噬依赖的器官。
脂质增多时:Alexaki等(2014)发现自噬与鞘脂代谢有关，肝脏中鞘脂从头合成过度活跃可诱导自噬。Nakadera等(2016)发现肝脏脂肪变性导致V-ATP酶下调，通过破坏溶酶体和自噬酸化引起自噬功能障碍。Deng等(2017)发现过量脂质和胆固醇积累抑制细胞自噬功能，并促进ERS。HFD一方面可增强自噬，另一方面也会损伤自噬，导致后期的脂质积累。Baena等(2015)向雌性大鼠补充10%液体果糖8周后，发现肝脏脂质积累可致自噬缺陷。
脂质减少时:空腹、饥饿或营养不良时，为维持能量供给，机体激活自噬以分解脂质，增加LDs数量，通过直接消耗脂质或糖异生方式供能。饥饿导致包括肝脏和肾脏在内的脂肪外组织大量形成脂滴，这对酮生成至关重要。此外，这个过程在自噬缺陷的肝脏和肾脏中受损。Takagi等(2016)的发现证实了肝、肾自噬对饥饿诱导的脂滴形成和随后的酮生成至关重要，最终维持全身能量稳态。
其他情况:Zhang等(2016)发现甘草香豆素(GCM)通过脂质代谢紊乱重新激活受损的自噬。Zhang等(2016)发现支链氨基酸BCAA引起肝脏m TOR活化，抑制脂质诱导的肝脏自噬，促进肝细胞凋亡，阻断肝脏FFA/TG转化，并增加肝细胞对FFA介导的脂毒性及易感性。脂质积累可诱导自噬，BCAA抑制此种自噬，加重肝脏损伤。
综上所述，自噬在肝脏脂质代谢的过程中起重要的调节作用。饮食、环境、药物等因素可通过各种自噬途径调节肝脏脂质代谢。有些因素使脂质代谢紊乱，导致疾病发生;有些因素使紊乱的脂质代谢恢复平衡。脂质代谢与自噬之间的影响是相互的。研究自噬影响肝脏脂质代谢的途径，可为预防和治疗肝脏脂质代谢紊乱提供新靶点。
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