运动强度对免疫反应的影响效应探究

　　运动免疫学论文（8篇无删减范文）之第七篇

　　摘要：背景:研究发现高强度运动有免疫抑制作用,而中小强度的运动具有抗炎作用,对许多慢性疾病的防治有积极作用。目的:了解运动发挥免疫抑制及抗炎作用的机制,明确目前国内外相关研究进展。方法:电子检索中国知网、万方数据库和Pub Med数据库1990年1月至2015年4月收录的有关运动免疫方面的研究,并分析其作用机制,展望相关研究前景与方向。结果与结论:共纳入运动与免疫相关文献60篇。从目前的研究来看,高强度运动对于机体免疫功能的抑制作用已经得到证实,对其机制的研究逐渐形成体系,如何减轻和避免强度运动带来的免疫抑制值得探讨。规律中小强度运动的抗炎作用越来越受到重视,而在运动抗炎作用机制研究中骨骼肌内分泌作用成为研究的热点,特别是白细胞介素6对不同运动强度对免疫反应的影响起到了双向调控的作用,值得进一步探索。

　　关键词：组织构建,运动免疫学,运动,免疫,激素,淋巴细胞,炎症,细胞因子,骨骼肌,白细胞介素6

　　近年来有关运动与机体免疫作用关系的讨论不绝于耳,早期的研究主要集中在高强度运动与对免疫系统的抑制作用，认为高强度运动引起的免疫抑制与运动后应激素的骤然减少、细胞免疫与体液免疫失衡、炎性反应相关细胞因子水平变化以及淋巴细胞凋亡增加有关[3,4,5,6,7,8,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。近年来的研究则表明中小强度的运动能够通过调节促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β)和抗炎细胞因子(如白细胞介素10、白细胞介素1受体拮抗剂)的关系发挥抗炎作用[36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]。通过抑制促炎细胞因子,诱导抗炎细胞因子的产生发挥抗炎作用[48,49,50,51,52,53,54,55],对于糖尿病、肥胖、心血管等慢性疾病的防止具有重要意义。作者期望通过对运动发与免疫作用相关机制的总结回顾,明确目前国内外相关研究进展,寻找相关研究的前景与方向。

　　1 资料和方法Data and methods

　　1.1资料来源

　　作者在2015年4月进行检索,中文检索词:运动、免疫,英文检索词:exercise,immune。检索时限:1990年1月至2015年4月。中文数据库选用中国知网(CNKI)及万方数据库(Wanfang Data),外文数据库选择Pub Med。检索文献类型包括实验研究原着、综述、述评、经验交流、病例报告等。检索共获得中文文献16 553篇,外文文献26 530篇。

　　1.2 入选标准

　　纳入标准

　　1纳入与运动与免疫机制相关研究。2纳入有关运动与免疫相关的临床试验、动物实验、体外细胞相关试验。

　　排除标准

　　1剔除运动免疫相关的综述、述评、经验交流类文献。2剔除与运动免疫机制研究无关文献。

　　1.3质量评估

　　对每一篇入选文献严格按照纳入排除标准进行筛选,除外重复资料、文摘、资料不全者、试验设计不严谨、试验结果有争议者。

　　1.4数据的提取

　　共检索筛选相关文献126篇。由通讯作者按纳入及排除标准筛选后,共纳入60篇文章。其中运动与免疫抑制机制相关文献35篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35]。运动与抗炎作用相关研究25篇[36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60]。以此为依据归纳总结了运动对机体免疫功能的影响的可能机制并对运动与免疫学研究的发展趋势做了进一步的探讨。

　　2 结果Results

　　2.1高强度运动引起的免疫抑制

　　Nieman[1]于1994年发现动负荷与上呼吸道感染发生风险之间有类似“J”形曲线的关系,提示高强度的运动会增加上呼吸道感染的相关风险。由此引出了所谓的开窗理论[2],即大强度急性运动后,人体免疫能力在3-7 h内处于低下状态,细菌和病毒入侵和感染机体的机会增加,这一免疫低下期称为“开窗”期。

　　2.1.1运动后应激激素水平骤然减少

　　高强度运动是一种应激,导致应激激素,如儿茶酚胺类激素(肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺)以及糖皮质激素等释放增多。大量临床研究表明高强度的运动能引起血浆儿茶酚胺及糖皮质激素浓度的明显升高[3,4,5]。Bracken等[4]分析男性在进行运动强度为110%最大摄氧量的自行车运动2 min后,血浆儿茶酚胺浓度较运动前显着升高。Vincent等[5]对体育专业的男生和女生各8名进行30 s的Wingate无氧试验(运动强度130%最大摄氧量)后,发现受试者血儿茶酚胺浓度同样升高明显。在运动的起始阶段,大量分泌的儿茶酚胺及糖皮质激素可以使血液血环中的免疫细胞如淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞数量迅速增加,运动结束后,随着儿茶酚胺类激素的减少,血液循环中的免疫细胞随之减少,导致机体免疫功能在短时间内大幅降低,易受病毒及细菌的感染[6,7]。有研究显示成年男子运动后期肾上腺素能够导致与淋巴细胞归巢相关的细胞黏附分子脱落,证明免疫细胞随血清激素水平的起伏而发生变化是通过影响免疫细胞在体内的分布实现的,而非绝对数量的减少[8]。该研究还认为运动后升高儿茶酚胺可通过影响淋巴细胞膜上的淋巴归巢受体及血管高内皮微静脉膜上的黏附因子,阻止淋巴细胞由血液回到淋巴结,导致血液循环中淋巴细胞升高。运动后恢复期儿茶酚胺水平下降,淋巴循环恢复,血液中的淋巴细胞则大量减少[8]。有研究显示,运动后糖皮质激素下降的速度慢于儿茶酚胺类激素,故而在运动后的一段时间内糖皮质激素处于相对较高的水平,该研究通过体外细胞试验证实,糖皮质激素能够促使淋巴细胞,尤其是CD4+T淋巴细胞由血液中定向迁移到肺、骨髓、肝脏中,进步导致循环中免疫细胞的减少[7]。

　　2.1.2细胞免疫与体液免疫失衡

　　有学者从免疫失衡的角度解释高强度运动后出现的免疫抑制现象,认为高强度运动打破了机体通过1型辅助型T细胞和2型辅助型T细胞建立的细胞免疫和体液免疫的平衡机制,抑制了1型辅助型T细胞相关的细胞免疫反应,而对2型辅助型T细胞相关的体液免疫影响不大[3,10,11]。Th细胞可分化分为1型辅助型T细胞和2型辅助型T细胞两种亚型,1型辅助型T细胞产生γ干扰素、白细胞介素2等细胞因子,介导细胞免疫;2型辅助型T细胞产生白细胞介素4,5,6等细胞因子,介导体液免疫。在Th细胞分泌的诸多细胞因子中以肿瘤坏死因子γ和白细胞介素4最具特异性,由于目前尚无特异性的标志物区分1型辅助型T细胞和2型辅助型T细胞的2种亚型,故而认为Th细胞受刺激后能分泌α干扰素者为1型辅助型T细胞细胞,能分泌白细胞介素4者为2型辅助型T细胞细胞。何伟[10]报道非体育专业大学生蹬车运动至极度疲劳后,血清γ干扰素水平和γ干扰素与白细胞介素4比值在运动后即刻和运动后3 h内下降明显,而血清白细胞介素4和血清Ig G、Ig A和Ig M水平在运动前后无明显变化,结果说明运动应激时1型辅助型T细胞和2型辅助型T细胞向2型辅助型T细胞方向偏移,细胞免疫功能下调。Lancaster等[11]也报道力竭运动后,血清γ干扰素+T细胞在外周血中的比例及数量较运动前明显减少,血清中的γ干扰素也有明显下降。Kohut等[3]通过动物实验发现力竭运动能够抑制单纯疱疹病毒引起的特异性细胞因子增加,对2型辅助型T细胞细胞因子白细胞介素10则无明显变化。

　　2.1.3运动引起炎症相关细胞因子表达水平变化

　　细胞因子主要由免疫细胞分泌和释放,对机体的免疫反应起到调节作用,而运动可影响细胞因子的分泌。1999年Ostrowski等[12]发现急性运动后,机体的促炎细胞因子如白细胞介素6,肿瘤坏死因子α,白细胞介素1β升高,同时炎性抑制相关指标如白细胞介素1受体拮抗剂,可溶性抗肿瘤坏因子受体1,2和抗炎细胞因子白细胞介素10也显着升高,而这些抗炎细胞因子限制了运动后炎症反应的时间与程度,在一定程度上与运动后的免疫抑制相关。Gleeson等[13]的研究显示高负荷量的运动导致血液循环中的抗炎因子白细胞介素10的增加,唾液中的Ig A分泌减少。Aguiló等[14]的研究显示运动可刺激促炎因子白细胞介素6和抗炎因子白细胞介素10的同时升高,但在运动恢复期,当白细胞介素6恢复到正常水平后,白细胞介素10仍保持较高的水平,说明在急性运动后较长时间内机体处于免疫抑制状态。另外如前所述,急性大量运动导致的1型辅助型T细胞/2型辅助型T细胞平衡失调,1型辅助型T细胞分泌的肿瘤坏死因子γ、白细胞介素2等促炎细胞因子减少,进而抑制机体的细胞免疫功能[3,10,11]。

　　2.1.4淋巴细胞的凋亡

　　大量急性运动可引起淋巴细胞的凋亡,周义义等[15]对男子田径运动员外周血淋巴细胞凋亡变化研究证实,一次急性负重运动引起的外周血淋巴细胞凋亡在运动结束后的24 h达峰值,并持续到运动结束后的48 h。该研究结果与Tuan等[16]的研究结果基本一致。Krüger等[17]认为急性运动导致的淋巴细胞凋亡是由糖皮质激素受体途径介导的。该研究发现运动后血清中皮质醇激素水平上升,且血清中淋巴细胞凋亡与之呈正相关。从高强度抗阻运动的受试者血清中分离孵育的淋巴细胞减少与皮质醇诱导凋亡相关,且在添加米非司酮后分离孵育的淋巴细胞凋亡明显减慢。覃飞等[18]认为急性运动导致的氧化应激在淋巴细胞的凋亡中扮演重要角色,6周的递增负荷运动后大鼠小肠集合淋巴结中淋巴细胞的细胞凋亡基因Bax、Bcl-2表达升高,组织匀浆中与氧化应激相关的指标丙二醛、超氧化物歧化酶也升高,此二者变化呈现相同的趋势提示淋巴细胞的凋亡与氧自由基损害相关。汤静[19]的研究显示一次大强度运动诱导淋巴细胞氧自由基产生增多并造成DNA氧化损伤,细胞凋亡增加。以上研究提示高强度运动引起的淋巴细胞凋亡与运动应激后引起的糖皮质激素水平升高和氧自由基损害密切相关。

　　2.2中小强度运动的抗炎作用

　　许多慢性疾病如糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病患者能够从长期规律运动中获益[20,21]。对体育运动预防和改善2型糖尿病及心血管疾病的机制研究一直在进行,新的学说层出不穷。慢性低水平的炎症学说成为连接体育运动和2型糖尿病及心血管疾病的桥梁[22,23],一方面,胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发病机制与慢性炎症反应密切相关;另一方面长期有规律的中小量运动能够发挥抗炎作用,进而改善胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。

　　2.2.1 炎症与慢性疾病

　　2型糖尿病

　　胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要病机之一,越来越多的研究支持胰岛素抵抗状态下存在着慢性非特异性的炎症,胰岛素抵抗往往伴随着炎性因子的升高,特别是肿瘤坏死因子α与胰岛素抵抗的发生关系尤为密切。2型糖尿病患者血液循环及肌肉组织中肿瘤坏死因子α的含量高于正常对照组[23,24]。Uysal等[25]的研究表明脂肪组织产生的肿瘤坏死因子α是循环中肿瘤坏死因子α的主要来源,而肥胖又是胰岛素抵抗发生的重要原因。敲除肥胖小鼠的肿瘤坏死因子α基因可以改善胰岛素抵抗,并且Borst等[26]证实运用抗肿瘤坏死因子α抗体治疗能够增加胰岛素抵抗大鼠模型的胰岛素素敏感性。而白细胞介素6对于胰岛素抵抗的作用长期以来颇受争议,一方面,肥胖患者血中白细胞介素6水平升高,并与内脂素成正相关。白细胞介素6参与肝脏胰岛素抵抗的发生,给予饮食诱导的肥胖小鼠抗白细胞介素6抗体干预,可以增强胰岛素敏感性[27,28,29];另一方面也有研究显示运动中人体肌纤维细胞可分泌白细胞介素6,而白细胞介素6对于肌小管对于葡萄糖的摄取及胰岛素相关的糖原合成没有抑制作用[30]。还有研究显示,敲除白细胞介素6基因的小鼠出现糖耐量递减的表现,并可通过补充白细胞介素6恢复[31]。

　　心血管疾病

　　动脉粥样硬化是心血管疾病发病的重要机制。研究表明慢性低水平的炎症是动脉粥样硬化、甚至脂质斑块破裂、血栓形成的重要原因之一,炎症是动脉粥样硬化的“共同土壤学说”逐渐被接受。焦亚斌等[32]的研究表明大鼠动脉粥样硬化组主动脉组织中白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α蛋白及m RNA表达水平增加。白图雅[33]临床研究发现发现对冠状动脉硬化不稳定斑块组及稳定斑块组血清中肿瘤坏死因子α及白细胞介素6水平高于无斑块组,且白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的升高与斑块易损程度和疾病的发展呈正相关。动脉粥样硬化造模成功后,取家兔耳动脉组织进行研究显示,肿瘤坏死因子α的活化可激活核因子κB,诱导I-κB蛋白的降解,从而形成“正反馈”,增加肿瘤坏死因子α的表达,使这种低水平的炎症水平得以维持,加速动脉粥样硬化的发展过程[34]。另外,张丽等[35]的研究表明动脉粥样硬化模型大鼠血清中白细胞介素1β和白细胞介素6的水平,以及冠状动脉巨噬细胞CD68m RNA表达较正常大鼠明显上升,巨噬细胞的CD68分子与氧化低密度脂蛋白结合形成巨噬细胞源性泡沫细胞在动脉粥样硬化的形成中发挥作用。

　　2.2.2运动与炎症

　　短时间大量的运动能导致免疫抑制,使以上呼吸道感染为主的感染性疾病发生增加。长期规律的中小量运动则能够发挥抗炎作用[1,2],对慢性疾病有预防和改善的作用[20,21]。对于运动抗炎作用的研究离不开炎症相关的细胞因子,它们既是炎症反应的重要标志物,又是研究运动抗炎机制的重要媒介,其中尤以肿瘤坏死因子α和白细胞介素6与运动的抗炎作用关系密切。

　　炎性因子与运动

　　传统炎症引发的炎症因子升高包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素1受体拮抗剂和白细胞介素10。其中肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β是最先出现出现的炎性因子,因此也称为前炎性细胞活素,具有促炎作用。肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β能进一步促进白细胞介素6的产生[36,37]。现代研究认为,白细胞介素6有促炎及抗炎的双向作用。白细胞介素6能进一步促进白细胞介素1受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子受体和白细胞介素10的产生,其中白细胞介素1受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子受体均有抗炎作用,而白细胞介素10是比较经典的抗炎因子[38,39]。由此可见白细胞介素6是炎性相关细胞因子由促炎作用向抗炎作用转折的重要细胞因子。虽然运动和感染均可导致炎性因子的上升,但其与感染引起的炎性因子的升高有不同之处。感染引起的经典炎性反应瀑布的使动因子是肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β,而运动引起的炎性因子的升高则以白细胞介素6最先出现。动物实验发现运动使循环中白细胞介素6呈指数倍增加,并在运动后随着时间的推移逐渐减少[40]。焦广发等[41]的研究也表明长期有氧游泳运动能够明显降低大鼠脂肪组织中肿瘤坏死因子α的含量从而发挥抗炎作用。徐唯[42]的实验表明大鼠进行为期12周的60 min的有氧训练(相当于中等量运动)后,血清中肿瘤坏死因子α水平明显降低,而白细胞介素6水平增加。由此可见,感染引起升高的炎性因子作用以促炎为主,而运动引发升高的炎性因子作用偏向抗炎。

　　白细胞介素6与运动的抗炎作用

　　动物及临床研究均证实研究运动后循环中白细胞介素6的升高与运动强度、时间有关[48,49]。Steensberg等[50]发现,6名健康成年男子双腿的股外侧肌在进行180 min的伸膝运动期间,白细胞介素6 m RNA上升100倍。Hiscock等[51]实验证实运动期间,人肌肉组织白细胞介素6的基因转录速率加快,白细胞介素6蛋白表达增加。以上研究成果从运动对于白细胞介素6基因转录、表达的影响,运动中和运动后循环中及肌肉组中白细胞介素6的水平等不同的层面证实了运动期间白细胞介素6主要来源于骨骼肌的释放而非像传统炎症反应一样。尽管现代研究部对于肌源性的白细胞介素6产生的内部的机制尚不明确,但有推论认为运动中收缩的骨骼肌细胞释放的白细胞介素6发挥一种类激素作用从而使细胞外基质流动和运输功能加速。

　　白细胞介素6是第一个明确的肌源性的炎症相关细胞因子。虽然白细胞介素6是促炎和抗炎双向调节因子,但其抗炎作用是近年来研究的热点。体外培养的单核细胞经脂多糖诱导分泌的肿瘤坏死因子α能够被白细胞介素6所抑制[39]。接受抗白细胞介素6治疗的小鼠及敲除白细胞介素6基因的小鼠,其循环中肿瘤坏死因子α水平大幅升高,证明白细胞介素6与体内肿瘤坏死因子α的水平相关[52,53]。除此之外,Starkie等[54]的实验表明给健康成人注射重组人白细胞介素6能够抑制内毒素介导的循环内肿瘤坏死因子α水平升高。不仅如此,运动后循环中白细胞介素6 的升高对抗炎细胞因子白细胞介素1受体拮抗剂和白细胞介素10的分泌有诱导作用[55]。

　　白细胞介素10和白细胞介素1受体拮抗剂与运动的抗炎作用

　　运动后外周血中白细胞介素10和白细胞介素1受体拮抗剂的升高同样介导了运动的抗炎作用。白细胞介素10是经典的抗炎因子,被许多炎症相关研究选用作为抗炎作用的标志物进行检测。白细胞介素10不仅能够抑制有促炎作用的细胞因子如白细胞介素1α、白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α的产生,对炎性趋化因子如白细胞介素8和由脂多糖诱导的巨噬细胞分泌炎性趋化因子有抑制作用[43,44]。这些细胞因子和炎性趋化因子在单核细胞/巨噬细胞、自然杀伤细胞及T淋巴细胞和B淋巴细胞的募集方面发挥重要作用。研究证实白细胞介素10可以抑制脂多糖诱导的人单核细胞相关基因的转录[45],进而抑制促炎细胞因子的分泌发挥抗炎作用。不仅如此,Bogdan等[46]的体外细胞实验表明白细胞介素10还能够促进脂多糖诱导的巨噬细胞产生的炎性细胞因子m RNA降解。

　　相对于白细胞介素10通过影响多种炎性细胞因子的转录、表达发挥抗炎作用。白细胞介素1受体拮抗剂通过阻止炎性因子白细胞介素1的信号传导发挥抗炎作用。白细胞介素1受体拮抗剂是白细胞介素1家族中的一员,它能够同白细胞介素1结合,但不引起任何细胞内作用,从而抑制白细胞介素1诱导炎性反应。研究证明人肝细胞和人肝癌细胞株(Hep-G2)均可在白细胞介素6诱导下产生白细胞介素1受体拮抗剂[47]。

　　通过以上研究证实,运动后,收缩的肌肉组能够释放大量的白细胞介素6,白细胞介素6能够抑制炎症因子如肿瘤坏死因子α引起的炎症反应,同时白细胞介素6还能通过促进抗炎细胞因子白细胞介素10和白细胞介素1受体拮抗剂进一步发挥抗炎作用。可见白细胞介素6在运动抗炎作用中至关重要的一环,是运动和抗炎过程的链接点,是研究运动抗炎作用的重要突破口。

　　3 展望Prospects

　　从目前的研究来看,高强度运动对于机体免疫功能的抑制作用已经得到证实,对其机制的研究逐渐形成体系,如何减轻和避免强度运动带来的免疫抑制值得探讨。Majtan[56]研究证明从糙皮侧耳菌中提取的β-葡聚糖能够降低高强度运动引起的上呼吸道感染事件的发生率。Scherr等[57]报道无酒精啤酒有较好的抗炎、抗氧化应激、抗病原菌的作用,补充无酒精啤酒能够减少运动后炎症反应,降低运动后上呼吸道感染事件。这些研究为预防运动引起的免疫抑制提供了有益的启示,该领域仍有很大的探索空间。规律中小强度运动的抗炎作用越来越受到重视,其研究范围已从肥胖、糖尿病、心血管疾病的防治方面扩展到膝骨关节炎、抑郁症和其他炎性相关的疾病领域[58,59]。而在运动抗炎作用机制研究中骨骼肌的内分泌作用成为研究的热点,骨骼肌通过分泌炎性相关的细胞因子调控机体的免疫反应[60],这些细胞因子中比较特别的当属白细胞介素6,其具有促炎和抗炎的双向作用,是运动发挥抗炎作用的关键一环,对于不同运动强度对免疫的影响方面起到了双向调控的作用,值得进一步探索。