细胞的死亡是多细胞生物体生命活动中十分常见的现象，它在生理和病理情况下都可以发生，对于维持生物体内环境平衡和正常的生理活动起着关键的作用。
常见的细胞死亡方式包括： 凋亡（ apoptosis） 、自噬（ auto-phagy） 以及坏死（ necrosis） .一般认为坏死属于非程序性细胞死亡，是非 caspase 依赖的细胞死亡方式，凋亡和自噬属于程序性细胞 死 亡 （ programmed cell death,PCD）[1].凋亡和自噬都受到多种因素的精确调控，二者此消彼长，相互作用，共同把控着细胞的生存或死亡。
1 自噬的概念及种类
自噬，即细胞内自身物质在溶酶体的作用下自我消化的过程，它包括 4 个连续的环节： 诱导、自噬体组装成形、自噬体与溶酶体融合以及降解和降解物质的循环再利用[2].在适宜条件下，自噬负责清除细胞内的“杂物”,帮助细胞维持正常的生理功能； 应激（ 包括缺血、缺氧、饥饿、氧化应激等） 条件下，自噬活动增强，过度的自噬将导致大量胞质蛋白降解及细胞器的自我消化，引起细胞结构和功能障碍，形成细胞的不可逆性损伤，甚至死亡。然而，在疾病或应激状态的某些阶段，自噬又会表现出“双重性”,清除受损的细胞器，降解不必要的蛋白质，为细胞的存活提供必需的能量供应，帮助细胞度过危机。
目前认为，自噬主要包括 3 种形式，即巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬[3].当然进一步的研究又发现了一些细胞器特异性的自噬现象，如线粒体自噬等，但巨自噬仍然是我们研究的重点。
2 自噬的调控因素
2. 1 Beclin1 Beclin1 是酵母自噬基因 Atg6 的同源基因，位于人染色体 17q21,含有 12 个外显子。人 Beclin1蛋白含 450 个氨基酸，构成 3 个重要的结构域，分别是：Bcl - 2 结合部位、螺旋 - 螺旋结构域和进化保守结构域[4],这些结构域是 Beclin1 的主要功能位点。
Beclin1 既可以与 Bcl - 2、Bcl - xl 结合调控凋亡，又与 PI3KC3 形成复合物在自噬过程中发挥关键作用，是凋亡与自噬途径相互交流和协调的重要蛋白质[5].
在自噬体的形成过程中，Beclin1 可以介导自噬相关蛋白定位于吞噬泡，是整个过程必不可少的分子。Beclin1依赖于 Beclin1 - PI3KC3 复合体参与自噬体的形成，该复合体中同时还包括 Atg14.在自噬形成的初始也是最关键的阶段，Atg（ 自噬相关蛋白） 和 Beclin1 之间的交互作用可以诱导自噬体双层膜结构的形成[6]; 随后由复合体募集而来的 Atg12 - Atg5 与 Atg16L 多聚体及 LC3 在帮助吞噬泡的双层膜延展为环状结构的过程中发挥作用。其中 LC3 可以一直存在于自噬体中，作为自噬体形成的标志。Beclin1 在自噬体的成熟过程中也扮演着重要角色。通过与 UVRAG 和 Rubicon 相结合，共同调节自噬体的成熟。
2. 2 PI3K / AKT / mTOR 通路 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin,mTOR） 是一种蛋白激酶，是 PI3K 家族的成员，在细胞自噬的发生过程中起着“守门员”的作用。在生理条件下，PI3K 活化，PI3K 磷酸化激活 AKT 使其磷酸化，抑制结节硬化复合物（ tu-berous sclerosis complex 1 /2,TSC1 /2） 活化，TSC1 /2 失活后激活 Ras 蛋白脑组织同源类似物（ Ras homolog en-riched in brain,Rheb） ,随之激活了 mTOR,后者可以通过抑制 Atg1 的表达来阻止 Atg1 - Atg13 复合体的形成，从而从源头上抑制细胞发生自噬。当细胞遇到不利情况时，如缺血、缺氧等因素可以直接激活腺甘酸活化的蛋白激酶（ AMP - activated protein kinase,AMPK） ,后者能够抑制 mTOR 复合物 1（ mTORC1） 的活性和直接磷酸化 ULK1 进而诱导自噬[7].
2. 3 低氧诱导因子 1α （ hypoxia - inducible factor 1α，HIF - 1α） 低氧诱导因子 1 是人体内一种受控于细胞氧浓度变化的重要调节因子，它是由一个组成型表达的HIF - 1β 亚基和一个可诱导表达的 HIF - 1α 亚基构成，在脑缺血期间响应于低氧激活的关键转录因子[8].低氧和缺氧都可以激活细胞的自噬过程，但二者的分子机制有所不同，可以分别通过 HIF 依赖途径和非 HIF 依赖途径完成[9 -10].在低氧（ 氧浓度 < 3%） 条件下，HIF -1α 诱导自噬是通过 HIF 依赖的途径。HIF - 1α 激活BNIP3 转录，BNIP3 具有一个 Bcl - 2 的同源结构域 3（ BH3） ,是 Bcl -2 家族的亚家族，也是 HIF -1α 的重要靶基因[11].BNIP3 可以和 Beclin -1 竞争结合 Bcl -2,而 Beclin -1 则被释放出来触发自噬[12].此外，FOXO3也可以激活 BNIP3 转录，而二者均受 Sirt1 的调节[13].
BNIP3 在自噬中发挥作用的另一方式是它 可以抑制mTOR 的上游活化剂 Rheb,最终通过抑制 mTOR 活性激活自噬[14].在缺氧（ 氧浓度 < 0. 1%） 条件下，HIF - 1α诱导自噬是通过非 HIF 依赖的途径。在细胞严重缺氧（ 氧浓度 <0. 1%） 的条件下，通常葡萄糖和氨基酸缺乏，ATP / AMP 的比值下降，此时 5 - AMP - 活化蛋白激（ 5- AMP - activated protein kinase,AMPK） 被激活，AMPK将 mTOR 氨基酸链上第 2481 位的丝氨酸磷酸化，mTOR的活性被抑制，细胞自噬水平上升[15].
2. 4 核因子 κB（ nuclear factor kappa B,NF - κB） NF- κB 是一种转录因子，调节多种基因的表达[16].NF -κB 与自噬存在直接的 cross - talk.在不同细胞类型中，NF - κB 由于刺激激活可能起到前自噬或抗自噬的作用。在 TNF - α 处理过的细胞中，NF - κB 激活的抑制增加了细胞内活性氧族（ ROS） 的产生，而 ROS 的积累可以激活自噬，这说明 NF - κB 对于自噬的调节机制是氧化还原反应敏感机制。有实验报道，在脑缺血过程中NF - κB1 敲除可抑制 mTOR 活性而增强自噬[17].NF- κB 依赖的 p53 信号转导途径也与脑缺血再灌后的自噬和细胞凋亡相关[18].
2. 5 p53 p53 是重要的促凋亡因子，同时 p53 还在自噬的调控中发挥着复杂而又重要的作用。p53 对自噬的调控与它在细胞中的定位紧密相关： 定位于细胞核中的 p53 促进自噬，而定位于细胞质中的 p53 抑制自噬[19 -20].胞质 p53 通过与 FIP200 相互作用，阻断ULK1 - FIP200 - ATG13 - ATG101 复合物的活化继而抑制自噬。核内 p53 目标基因主要通过抑制 mTORC1 上调自噬水平，也可上调损伤调节的自噬调控因子、死亡相关蛋白激酶诱导自噬[21].另外，p53 还能激活 AMPK的上游基因 sestrin1 和 sestrin2 来诱导自噬。营养缺乏时，sestrin2 表达明显增加； 而 sestrin2 缺失则导致 p53诱导的自噬水平下降[22 -23].p53 还可以通过上调DRAM（ downstream regulatory element antagonist modula-tor） 来调节自噬。DRAM 是一个在真核生物中高度保守、位于溶酶体膜上的蛋白质。在遗传毒性刺激下，p53与 DRAM 启动子上保守的 p53 结合位点结合，并反式激活该基因。沉默 DRAM 能明显抑制 p53 介导的自噬和凋亡。
2. 6 其他 自噬的发生及其调控机制非常复杂，至今我们对它的了解仍然是有限的。除以上介绍的一些自噬的信号通路外，有些蛋白质或者激素也能够参与调控自噬过程。胰岛素可抑制自噬，而胰高血糖素则促进自噬。雷帕霉素作为自噬的诱导剂，其诱导自噬的效应是通过抑制 mTOR,使 Atg -13 和 Atg -1 的亲和力提高实现的。3 - 甲基腺嘌呤（ 3 - methyladenine,3 - MA） 作为自噬的抑制剂，其抑制自噬的效应是通过抑制 PI3KC3活性实现的。
3 结语
自噬处于复杂的细胞应激反应网络中心，它与许多疾病的病理机制有着复杂的关系，在视网膜的生长发育以及缺血性眼病的损伤与修复过程中均起着重要的作用。目前研究者已经认识到自噬在疾病中作用的双重性，通过对于自噬具体调节机制以及信号转导通路的更加深入全面的研究，有望实现在疾病过程中对自噬的精确调控，从而发挥其有利作用，更好地造福于患者。
