类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种累及周围关节为主的系统性炎症性的自身免疫性疾病，除了关节病变外，还容易引起内脏的损伤，肺间质病变（interstitial lung disease,ILD）是RA肺部损伤最常见的表现形式[1].文献报道11%~20.6%的RA患者可伴有ILD[2-3].类风湿关节炎肺间质病变（RA-ILD）起病隐匿，早期症状不明显常常被忽视，晚期容易发展肺纤维化，预后极差，是导致RA患者死亡的主要原因之一。本研究通过对320例RA-ILD患者的临床资料进行回顾性分析，探讨RA-ILD中医证型分布规律及其与实验室指标的关系，从而为指导中医药防治RA-ILD提供依据。
1临床资料
1.1研究对象
所选病例来自2007年1月至2013年4月在河南中医学院第一附属医院、河南省中医院、郑州市中医院就诊的住院和门诊RA-ILD患者320例。其中男性168例（52.5%），女性152例（47.5%），平均年龄为（61.85±8.54）岁，平均发病年龄为（53.02±12.56）岁，平均病程为（11.32±10.78）年，有吸烟史者40例（33.3%），有过敏史者21例（17.5%）。
1.2诊断标准
RA-ILD诊断标准：1）符合1987年美国风湿病学会的RA分类标准[4];2）符合2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会提出的特发性肺间质纤维化的临床诊断标准[5].两条须同时具备。
1.3中医辨证标准
参照《中医证候鉴别诊断学》[6]和《弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准（2012版）》[7],将RA-ILD主要分为4个证型：1）肺肾气阴两虚证：干咳，或痰黏稠不易咯，腰膝酸软，形体消瘦，咽干口渴，皮肤干燥，五心烦热，盗汗，大便干结，舌质红，少苔或无苔，脉沉细。2）肺肾气虚证：咯白痰，神疲乏力，畏寒，头晕耳鸣，自汗，面色苍白，舌质淡红，苔薄白，脉沉弱。3）肺脾气虚证：胸闷气短，胸痛，咳嗽，咯血，喉间痰鸣，面色萎黄，失眠，纳差，恶心呕吐，大便稀溏，舌质淡白，白腻苔，脉沉细。4）肾阳虚证：喘促，肤色黯褐，指端青紫，口唇青紫，肢体浮肿，畏寒怕冷，小便失禁或夜尿多，舌质淡红，苔薄白，脉沉弱。
1.4纳入及排除标准
纳入符合RA-ILD诊断标准、签署知情同意书者。排除曾患肺结核或结核感染者；慢性支气管炎、肺气肿、肺源性心脏病、支气管哮喘、支气管扩张等呼吸系统疾病者；合并结节病、肺部肿瘤者；合并慢性心、肝、肾功能不全者；长期吸烟者。
2方法
2.1研究方法
制定统一的临床病例调查表，包括患者一般资料，如年龄、性别、病程、关节变形数、过敏史、用药史、吸烟史等；血常规：白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐（SCr）；炎症相关指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（Ig）、类风湿因子IgM（RF-IgM）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体。由主治医师以上人员对纳入患者的四诊资料进行收集判定证候类型。填写病例调查表，建立Access数据库，进行双人录入，核查无误后锁定数据库。
2.2统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行数据处理。计量资料采用（珋x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1320例RA-ILD患者中医证型分布及一般资料情况
320例RA-ILD患者中肺肾气阴两虚证156例（48.8%），其次是肺肾气虚证84例（26.2%）、肺脾气虚证60例（18.8%）、肾阳虚证20例（6.2%）。肺肾气阴两虚证占有比例明显高于其余证型（P<0.05）。
表1示，在168例男性患者中肺肾气阴两虚证97例（占57.7%），而在152例女性患者中肺肾气阴两虚证59例（占38.6%），男性所占比例明显高于女性（P<0.05）；在男性患者中肺脾气虚证10例（占6.3%），而在女性患者中肺脾气虚证50例（占33.3%），男性所占比例明显低于女性（P<0.05）。在平均年龄方面，肾阳虚证<肺肾气虚证<肺肾气阴两虚证<肺脾气虚证，但各证型比较差异无统计学意义（P>0.05）。在关节变形数方面，肾阳虚证明显低于其余3个证型，差异有统计学意义（P<0.05）。
3.2不同证型RA-ILD患者血常规及肝肾功能指标结果比较
表2、表3示，各证型的WBC、Hb和RBC水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；PLT水平，肺脾气虚证>肺肾气虚证>肺肾气阴两虚证>肾阳虚证，肺脾气虚证的PLT水平均明显高于其余证型（P<0.05）；各证型的ALT、AST及SCr水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
3.3不同证型患者主要炎症指标结果比较
表4示，肺脾气虚证ESR、CRP水平明显高于其余证型（P<0.05）；在IgM水平方面，肺脾气虚证>肺肾气阴两虚证>肺肾气虚证>肾阳虚证，肺脾气虚证明显高于其余证型（P<0.05或P<0.01）；而在IgA和IgG方面，各证型之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3.4不同证型患者自身抗体谱结果比较
表5示，在RF-IgM滴度水平方面，肾阳虚证<肺肾气阴两虚证<肺肾气虚证<肺脾气虚证，肾阳虚证明显低于其余证型（P<0.05）；在RF-IgA滴度方面，肾阳虚证<肺脾气虚证<肺肾气阴两虚证<肺肾气虚证，肾阳虚证明显低于其余证型（P<0.05）；在RF-IgG滴度方面，肾阳虚证<肺肾气阴两虚证<肺脾气虚证<肺肾气虚证，肾阳虚证明显低于其余证型（P<0.01;在抗CCP抗体方面，肾阳虚证最高，而肺肾气阴两虚证最低，但各证型比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
4讨论
RA-ILD是RA发展到一定阶段所表现出来的并发症。根据临床表现，本病可归属于中医学"肺痹""肺萎"范畴。在《素问·痹论》曰："风寒湿三气杂至，合而为痹",又"五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也。皮痹不已，复感于邪，内舍于肺".既往研究发现，RA-ILD患者多见于未正规治疗、病程较久的难治性RA患者，以中老年人为主，用药比较杂乱[8].这类患者除了感受风、寒、湿、热等邪气外，常常具有素体肾虚的特点，病情往往反复发作，迁延不愈，最终导致虚实夹杂，寒热错杂，肾阳虚或肾阴虚进一步加重。"肺为气之主，肾为气之根",肺的呼吸有赖于肾的纳气作用。肺间质病变的一些临床表现，如呼吸困难呈进行性加重，初起动则气短，久则静息时亦感气短，呼吸浅促，与肾不纳气的临床表现相同。肾气虚衰日久必累及肺，逐渐影响到脾。
本研究通过对320例RA-ILD患者的中医证型分析发现，肺肾气阴两虚证临床最多见（48.8%），提示肺肾气阴两虚证可能是RA-ILD的主要证候类型。另外，男性患者多于女性，这与既往的报道相一致[9-10],但是肺脾气虚证在女性患者所占比例明显高于男性患者。各证型中肾阳虚证的病例数最少，平均年龄最轻，关节变形数也最少。肺肾气阴两虚证作为RA-ILD的主要证候类型，针对这一主要病理机制，益气养阴补益肺肾成为治疗RA-ILD的基本治则，当然在临床中还要坚持辨证论治的思维方法，证变法宜变。
ESR、CRP及免疫球蛋白等炎症指标是反映A-ILD病情活动的关键指标，检测值越高，提示病情活动程度越重[11].本研究发现，各证型的ESR、CRP明显高于正常水平，这与既往的研究结果一致[12],提示RA-ILD病情常常处于炎症活动状态，无论各型均应积极治疗。肺脾气虚证的PLT、ESR、CRP、IgM检测结果均明显高于其余证型，而且在女性患者中肺脾气虚证所占比例明显高于男性患者，提示肺脾气虚证的炎症活动程度最高，可能是RA-ILD病情发展的转折点，尤其是在女性患者中，临床应高度重视、积极治疗。RA患者长期服用糖皮质激素、免疫抑制剂或中药治疗，很容易伤及脾胃，因此在临证中应时时顾护中焦脾胃。
各证型自身抗体谱结果的比较显示，各个证型中类风湿因子及抗CCP抗体均明显高于正常水平，进一步证实了高滴度的类风湿因子和抗CCP是RA-ILD的重要特征；肾阳虚证在RF-IgM、RF-IgA及RF-IgG滴度方面也明显低于其余证型。我们认为早期无肺系症状但影像学已显示有早期肺间质改变的患者往往多属于肾阳虚证的范畴。肾阳虚证病例数较少，一方面与RA-ILD发展较快有关，另一方面也与RA-ILD在早期常常未被及时发现有关。
肾阳虚证炎症指标检测值最低、自身抗体滴度最低、平均年龄最小、关节变形数所占比例最少，可以推测肾阳虚证的炎症活动程度和肺损伤程度最轻，危险性也最低。因此对长期患RA的患者，尤其是男性患者，出现关节变形，或类风湿因子和抗CCP抗体滴度明显升高，或炎症指标比较高，应尽早进行肺高分辨率CT和肺功能检测，以便及时发现有无肺间质病变。
总之，本研究对RA-ILD中医证候的特征进行了初步分析，揭示了肺肾气阴两虚证是RA-ILD的主要证候类型，肺脾气虚证的炎症活动程度最高，肾阳虚证预后最好，为中医药更好地防治RA-ILD提供一定依据和科学指导。
