中药经皮给药是一种古老的用药途径，药物通过与适宜的基质材料混合制成一类专供外用的固体或半固体剂型，有效成分通过皮肤透入血液循环或组织局部而发挥疗效。由于可以直接施于患处或相应穴位，药物经皮入血避免了肝脏及胃肠道首过效应，在体内维持恒定、持久的血药浓度，因此，这种给药方式具有毒副作用小、疗效明确的特点。20世纪90年代以来，由于剂型的不断优化，中药经皮给药的应用范围越发广泛，不仅在局部病证的治疗中确证了其疗效，而且在多种内科杂病中应用经皮治疗方法也取得了良好的效果，特别是在哮喘病的治疗和预防中发挥了稳定作用。
一般认为药物经皮作用有两个起效途径：经皮吸收和透皮吸收。中药经皮吸收是指药物通过皮肤直接进入皮下组织以及肌肉关节而发挥治疗作用。而透皮吸收是指药物通过特殊释放，经完整皮肤进入全身血液循环而发挥治疗作用。目前，多数学者认为中药透皮入血是外治法治疗哮喘起效的主要途径。然而随着研究进展，学者们发现在外敷治疗哮喘的过程中，中药不仅可以通过维持血药浓度达到治疗效果，同时也可以刺激皮肤局部免疫系统或神经组织影响全身状态，进而发挥良好的治疗作用。下文着重梳理了中药经皮肤免疫系统和神经调节治疗哮喘的研究进展，希望进一步厘清其作用靶点，并为相应的药物研发提供新的启示。
1经皮肤免疫系统调节全身免疫状态
皮肤由于其结构和功能的特殊性而成为人体的天然屏障，它是人体一个具有独特免疫功能并与全身免疫系统密切联系的器官。人体的皮肤不仅具有非特异性免疫防御功能，而且参与机体特异性免疫的抗原识别、免疫细胞的激活及皮肤免疫应答的全过程。
1922年，Kondo阐述了表皮内淋巴细胞。Fichtelius随后在1970年提出皮肤是类似于胸腺的初级淋巴器官，并认为到达皮肤的不成熟的淋巴细胞在表皮内或在近表皮的真皮内很快成熟起来。1983年Streilein根据表皮朗格汉斯细胞递呈抗原作用、T细胞亲表皮性和角朊细胞产生表皮胸腺活化因子等，提出皮肤相关淋巴样组织（Skinassociatedlymphatictissue,SALT）的概念，认为SALT包括4种功能不同的细胞：角朊细胞、淋巴细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞，每种细胞都以不同的方式在SALT中起作用。1986年Bos等[1]又提出了皮肤免疫系统（SIS）的概念。基于以上概念的提出，使得人们将皮肤与一些内科疾病的发生、发展联系在了一起。
陈薇等[2]通过试验发现，口周皮炎患者大多伴有不同程度的消化道不适感。同时有文献[3]报道扁平苔藓（LP）患者中慢性肝病的发生率可达35%.亦有文献[4]报道皮肤病与肾脏病、心血管病密切相关。随着大量临床与实验研究的不断深入，研究者发现皮肤与肺部疾病的发生、发展尤为密切。
张伟等[5]采用慢性阻塞性肺疾病（COPD）造模方法建立肺气虚大鼠模型，并以原子吸收分光度法测定皮毛中微量元素的含量，结果模型组大鼠Zn、Fe、Ca、Mg含量明显低于对照组（P<0.05），提示肺气虚证与皮毛中微量元素之间存在着一定的相关性。周国勇[6]观察到大鼠皮肤烫伤后肺血管通透性显著增高，说明肺与皮肤相关。任秀玲等[7]采用烟熏法建立肺气虚大鼠模型，结果在肺、皮肤中，用SP免疫组化技术测定出Fas、Fas-L蛋白含量的表达水平病理模型组与正常对照组间存在显著差异，并且肺、皮肤两种组织中Fas、Fas-L的表达水平呈平行相关性。以上，通过动物实验，在分子水平上证实了肺、皮肤之间存在密切联系。
在哮喘病中，相关研究更进一步为皮肤免疫系统参与该病发生及进展提供了支持。李风森等[8]收集单纯支气管哮喘患者32例（哮喘组），支气管哮喘合并慢性荨麻疹患者33例（合并组），单纯慢性荨麻疹患者31例（荨麻疹组），以及正常人30例（正常组），采用ELISA法对其痰、唾液及鼻分泌液中的SlgA进行检测；采用流式细胞仪对其血液中的CD4+、CD8+T淋巴细胞进行检测；采用荧光酶联免疫法对其血液中的T-IgE及ECP进行检测，结论是CD4+、CD8+、SIgA、T-IgE及ECP在支气管哮喘和慢性荨麻疹患者中有着共同体现，黏膜免疫相关介质可能是二者之间联系的物质基础，说明支气管哮喘和荨麻疹可能是共同的病理特征在不同部位的体现。研究者亦从临床观察发现，特应性皮炎是“特应性疾病进程”的第一步，多数患者随后发生支气管哮喘，其特征为IgE和外周血嗜酸性粒细胞的升高[9].而ARIA2008指南[10]指出，特应性皮炎是婴儿和儿童最常见的皮肤病之一，通常于出生后的最初6个月发病。表皮致敏被认为是发病原因，随后致敏T细胞迁徙至呼吸道，引起下呼吸道疾病。文献亦报道25%~43%的特应性皮炎患者于10年内发展为支气管哮喘[11].而支气管哮喘患者之后发生皮肤病的几率也较正常人为高。这在临床上证实了肺、皮肤之间存在密切联系。
而作为SALT及SIS组成之一的角朊细胞，经过伴随着形态学和生化改变的增殖分化过程后，最终形成角质细胞。人们逐渐发现，角质形成细胞除了作为人体表皮中的主要细胞成分，也是非经典的抗原提呈细胞。除了对抗原的提呈具有明显不同于经典抗原提呈细胞的一些特点，其所分泌的细胞因子也具有独特的格局，并在皮肤免疫系统中占着重要地位。因此，角质形成细胞的免疫学特性近来为人们所关注。[12]
随后，医学界发现胸腺基质淋巴生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）作为一种特殊因子，可能在过敏性疾病的发生、发展中具有重要的价值。TSLP主要由肺、肠、皮肤等部位的上皮细胞表达，特别是在经抗原激活的支气管上皮细胞、皮肤角质细胞、平滑肌细胞和肺成纤维细胞，具有促进B细胞分化、发育和T细胞增殖，进而触发过敏性炎症反应[13-18].
基础和临床研究亦证明了TSLP与特应性皮炎、哮喘的发生密切相关[14-15,17,19].研究发现，在急性或者慢性皮炎病人损伤的皮肤里能检测到TSLP蛋白质高度表达。并且皮肤里过量表达TSLP的转基因鼠容易出现过敏性皮炎的特征，如炎症细胞的渗透、Th2细胞量急剧增多、血清IgE升高等特点[20].
DavidsonDJ等[21]通过对表皮角化细胞里类维生素A的X受体（RXRs）的研究也证实皮肤里过量表达TSLP的转基因鼠容易患过敏性皮炎，这些发现更说明了TSLP和过敏性皮炎之间有重要的联系。同时，TSLP在哮喘病人的气道中表达量增加，而且TSLP的表达与聚集Th2的化学因子以及病情的严重程度相关，表明TSLP和人类哮喘有直接的联系[22].又有研究证明了TSLP在体内扮演着启动哮喘的重要角色。周宝华等发现在肺里能特异表达TSLP的转基因鼠能够被诱导产生过敏性气道炎症（哮喘）；相反，缺少TSLPR的小鼠吸入抗原时就不会形成哮喘[23,25].通过以上的研究，我们可以发现，当患过敏性炎症时，TSLP能在皮肤角化细胞和气道上皮细胞高度表达，这可能作为皮肤与肺部疾病产生联系的纽带[24].
对TSLP研究的不断深入，为我们通过降低TSLP的含量，来治疗过敏性疾病提供了新思路。王文婕等[25]建立BALB/c小鼠哮喘模型，并设立皮下注射胸腺肽治疗组，发现通过降低胸腺TSLPmRNA表达，可改善哮喘发病状况。这为探索通过皮肤给药降低TSLP进而治疗哮喘提供了依据。由上，我们可以推测中医治疗哮喘的外治法，很可能与调节皮肤免疫机制相关。
2经局部神经刺激调节全身免疫状态
皮肤穴位处的药物吸收，与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物透皮吸收。同时，不同疾病都有着不同的常用穴位。如治疗哮喘的常用穴位包括肺俞、定喘、大椎、膻中、天突、肾俞、尺泽等。而肺俞穴作为肺的背俞穴，主治肺脏疾病，是公认的治疗各种肺部疾病的要穴。
通过统计数据结果分析，可知支气管哮喘针灸治疗的选穴主要集中在胸部、背部及肺脏临近部位，此也体现了腧穴近治作用的重要性[26].肺俞位于第三胸椎棘突旁开1.5寸，定喘位于第七颈椎棘突下定大椎穴，旁开0.5寸处。其作为外治法治疗哮喘的常用穴，除依靠中医辨证论治理论对其进行认识外，随着现代医学的发展，为我们从解剖、生理病理等方面对治疗哮喘的特定穴进行认识，提供了新思路。
目前认为哮喘发病过程中免疫系统和神经系统等诸多因素之间存在着复杂的相互作用关系网，涉及到大量的免疫细胞（嗜酸细胞、肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）浸润及炎性介质（细胞因子、化学因子）和神经递质的释放。“神经源性炎症”即气道上皮炎症反应受损脱落后，使感觉神经元末梢暴露于某些炎症介质，随后通过轴反射或背根反射刺激感觉神经元释放生物活性递质，这些递质又可反过来作用于外周靶细胞（如：气道上皮细胞、血管平滑肌细胞、肥大细胞和免疫细胞等），从而促进气道炎症反应的发生和发展。其中，神经生长因子（NGF）是一种影响神经细胞生长、发育、存活的多功能神经营养因子，它在炎症过程中也起重要的作用[27-28].有研究发现，哮喘时气道上皮内的NGFmRNA合成NGF,合成后与上皮下感觉神经末梢的TrkA受体结合，逆行转运至C7~T5段脊神经节[29],NGF又沿着脊神经节的中枢突进入相应节段的脊髓背角。刘晓湘等[30]通过实验发现，哮喘时下呼吸道炎性组织内的NGF与感觉性神经末梢的特异性受体结合后，逆行至感觉性神经元胞体（C7~T5段脊神经节、结状神经节）促进SP的合成，使这些部位的SP含量增多。
合成的SP经由感觉神经末梢分泌至下呼吸道，使下呼吸道内（气管、支气管、肺）SP含量增加，进一步加重下呼吸道内的炎症反应；合成的SP沿感觉神经节的中枢突进入C7~T5段脊髓后角和孤束核区，使这些内脏传入二级站的中枢部位SP含量升高，参与哮喘发病的中枢调节。
通过解剖测量，我们发现肺俞、定喘等穴位的分布及治疗作用范围与C7~T5段脊神经节、脊髓背角的分布相近或重叠，可以认为这些穴位与肺脏有着独特的联系。基于特定穴位与靶器官的联系，为外治法通过施治于特定穴位而治疗全身性疾病提供了依据。
3总结
中药外治法在治疗全身性内科疾病当中有着广泛的应用，其中在治疗哮喘方面尤为突出。本文仅论述了皮肤免疫系统和神经调节两条潜在的作用机制，其治疗哮喘的具体作用途径还需要通过实验进行深入挖掘和验证。
