中医学对高血压肾损害的认识及防治

　　高血压病肾损害是高血压病患者不加以控制而出现的严重并发症之一。在过去 10 年中，美国终末期肾病( ESRD) 的发病率以每年 9% 的速度增长，其中因高血压导致的 ESRD 新患者占 28%。虽然降压西药在有效降压，减缓心血管病死率等方面取得了长足进步，但部分患者依然存在血压控制不稳定伴有眩晕、头痛、腰痛及水肿等症状，且近年来，我国因高血压导致的 ESRD 逐年上升。

　　2012 年《中国心血管病年度报告》中指出，我国高血压病的患者数已达 2 亿，因此，如何稳定降压并改善肾功能是当前高血压病领域需要重点解决问题。

　　1 高血压肾损害概述

　　临床上将高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高血压肾损害，是高血压患者长期血压控制不良的主要并发症之一，临床可见良性小动脉肾硬化和恶性小动脉肾硬化。研究表明，血压与血肌酐的升高有显着关系，年龄的增长和平均动脉压的升高是肾功能下降的独立危险因素。据有关学者认为，高血压持续稳定发展 5 ～ 10 年后，可出现轻至中度肾小动脉硬化，继而累及肾单位。调查显示，未经治疗的原发性高血压病患者中有大约 42% 的患者可发展为肾脏硬化性损害，大约有 10% 的患者死于肾衰竭。1998 年美国的一项临床调查结果显示，高血压肾损害已成为 ESRD 第二大病因，约占 20%。在我国，良性小动脉性肾硬化症分别占 ESRD 患者腹膜透析和血液透析病因的第 2 位( 14. 8%) 和第 3 位( 9%)。因高血压病所致肾损害而进入 ESRD 的患者呈逐年增多的趋势，提高对高血压引起肾硬化以致 ESRD 发病机制和针对其治疗措施的认识具有重要意义。

　　原发性高血压的发病机制与血管、免疫、内分泌、体液异常及遗传和环境因素等有关，肾脏在高血压的发生、发展中也起了重要的作用，二者形成恶性循环，逐渐造成肾脏损害。

　　高血压肾损害病理学表现主要为肾小球硬化及肾间质纤维化，功能表现为肾血流量减少，出现蛋白尿。其机制是①肾小球内高压及高切应力使血管内皮细胞功能受损，产生促血管收缩物质 AngⅡ，ET-1，血栓素 A2及血小板源生长因子( PDGF) ，从而促进系膜细胞增殖，胶原沉积，促进细胞外基质合成和分泌增加，此外，球内高压也会使肾小球脏层上皮细胞损伤，使基底膜的通透性增加，引起蛋白尿;②肾小球毛细血管高压导致 AngⅡ亢进，从而 ATⅡ诱导系膜细胞产生某些生长因子如转化生长因子( TGF-β1) ，通过分子调控机制，使肾脏细胞的生长和功能受到影响，如肾小球系膜细胞增殖，系膜细胞胶原，纤维连接蛋白( FN) ，层黏连蛋白( LN) 等合成增加，细胞外基质增加，最终发展为肾硬化; ③肾小球缺血，炎症反应等使血小板活化，活化后的血小板产生释放的血管活性物质、化学趋化物质及促有丝分裂因子，与肾脏固有或浸润的炎性细胞产生可溶性炎症介质相互协同，进一步加剧肾小球损伤; ④长期的高血压通过NAD( P) H 氧化酶、一氧化氮合酶和线粒体等途径促使过量生成活性氧族 ( Ros) ，Ros 激活氧化应激敏感性酶，活化细胞内信号传导 MAPK 通路，激活核转录因子( NF-κB，AP-1 等) ，调节细胞因子、化学趋化因子和黏附因子等多种炎症递质的表达，引起肾间质炎症及肾成纤维细胞和肾小球系膜细胞增殖、转化，最终导致高血压肾纤维化形成。

　　在高血压肾损害的治疗上，目前多使用降压药物，如利尿剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ARB) 均在广泛应用。

　　AIPRI，AASK 等国外大规模临床研究显示钙拮抗剂、ACEI 和 ARB 对肾脏的血流动力学更有利，ACEI，ARB 在降压以外尚具有肾保护作用。但由于高血压肾损害发病机制复杂，临床治疗缺乏针对性、专一性，导致超过 50%的患者在联合治疗下疗效并不理想。寻找安全有效的补充与替代医学治疗已经成为全球关注的焦点。

　　2 中医学对高血压肾损害的认识及防治

　　中医学历代古籍中无高血压肾损害病名的明确记载，根据临床症候表现，多将高血压肾损害归属于“眩晕”、“腰痛”、“水肿”、“虚劳”、“肾劳”、“关格”等范畴。中医认为，高血压肾损害与饮食不节、先天不足、七情失调、劳伤过度及年老体衰等有关。目前多数学者认为本病病机有虚实 2 个方面: 虚则以肝脾肾亏虚为本，实则责之于血瘀、痰阻及湿滞等，发病过程中多虚实相见，互相兼杂。杨氏等认为高血压性肾损害的病机分本虚标实，本虚为脾肾两虚，标实为血瘀、挟湿、水泛; 徐氏等认为高血压早期肾损害以肾虚肝亢为本，血瘀为标，系肾虚不能固摄，肝失疏泄，加之瘀阻于肾络，导致肾分清泌浊功能失常，关门不固，精微物质下流;郭氏认为高血压性肾损害肾功能衰竭期基本病机以脾肾两虚为本，湿浊内蕴、瘀血阻络为标; 王氏等认为高血压性肾损害早期，高血压所致良性小动脉肾硬化者占主流地位的肾小球处于缺血状态，符合中医学的血瘀失荣理论，临床多见气虚血瘀之候。

　　自 20 世纪 60 年代开始，业已证实部分中药具有一定的肾功能保护作用，近年来，中医药对高血压肾损害在改善症状，降低 24 h 尿总蛋白，尿微白蛋白，尿 β2 微球蛋白，尿N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶( 尿 NAG 酶) 及血肌酐、尿素氮等方面关注较多，在单味药、复方中药制剂及自拟方药等多方面治疗高血压肾损害方面均取得进展。

　　2. 1 单味药 临床治疗高血压肾损害主要使用益气、滋阴、活血类中药，包括黄芪、冬虫夏草、丹参、首乌等。唐氏等报道首乌对原发性高血压患者有明显的保护肾脏作用，可有效降低高血压肾损害患者的血肌酐、血尿素氮及尿微量白蛋白。汤氏等研究发现，黄芪可降低血浆内皮素，对高血压病早期肾损害的发生、发展具有保护作用。唐氏等研究表明冬虫夏草可能部分通过改变肾脏相关因子如 Klotho 基因、凋亡相关分子 p53 和 p21 等的表达，抑制肾小管上皮细胞凋亡，从而减轻自发性高血压大鼠的高血压肾损害，减少自发性高血压大鼠( SHR) 尿蛋白排泄量，降低尿 NAG 酶，改善肌酐清除率，并使肾小管间质损伤指数和 Masson 评分降低。武氏等报道，冬虫夏草制剂可有效改善高血压造成肾组织 ICAM-1 和 VCAM-1 的异常表达异常具有良好的肾保护作用。

　　2. 2 中药提取物 治疗高血压肾损害的中药提取物多采用改善血流动力学及抗肾纤维化的药物，如小檗碱、三七总皂苷、银杏叶提取物等。刘氏等报道，小檗碱能扩张血管，改善血流，抗血小板凝集，降低血压，降低肾小球毛细血管的高灌注、高压力、高滤过，从而延缓肾损害。谢氏等研究发现，三七总皂苷对自发性高血压出现肾损害大鼠具有保护肾功能的作用。曾氏等研究表明银杏叶提取物具有抑制血管紧张素转化酶活性、拮抗内皮素和血栓素缩血管作用，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善微循环，从而扩张血管，降低肾小球毛细血管静脉压，增加尿量减少尿蛋白，从而对高血压肾损害起保护作用。张氏研究发现，莱菔子水溶性生物碱能够减少肾内 AngⅡ的生成，疏通微循环，在降压的同时，具有良好的减少组织增生的作用，能够延缓肾小动脉硬化的发展，对肾脏起保护作用。李氏实验研究发现，杜仲木脂素可抑制肾脏中醛糖还原酶的表达，通过抑制Ⅲ型胶原的表达和系膜细胞的增殖，保护高血压导致的肾损害。

　　2. 3 经典方剂 “古方今用”的经典方剂治疗高血压肾损害疗效显着。常用经典名方如防己黄芪汤、六味地黄丸、补阳还五汤和泽泻汤等。防己黄芪汤出自《金匮要略》，是治疗风水的经典名方，症见浮肿，以下肢为明显，身体困重，汗出恶风，此方在高血压肾损害中临床运用极广。马氏等研究发现，防己黄芪汤加减配合西药治疗能够明显减轻高血压病肾损害水肿，改善乏力及心慌等临床症状，减少利尿剂剂量。

　　六味地黄丸最早记载于宋代钱乙的《小儿药证直诀》，由《金匮要略》桂附地黄丸减味变化而来。原治小儿肾虚，发育不良，囟开不合，五迟五软，神气不足等，被誉为“补阴方药之祖”。现代临床常用于治疗肝肾阴虚，虚火上升所致的腰膝酸软、头晕目眩、耳鸣耳聋、遗精盗汗、骨蒸潮热、舌红少苔脉细数等。陶氏等观察发现，六味地黄丸合并西药可明显降低高血压肾损害患者尿微量蛋白、β2 微球蛋白，改善肾功能，保护高血压病早期肾损害的作用。补阳还五汤出自王清任的《医林改错》，治疗气虚血瘀证的经典名方，多用于高血压肾损害患者肢体麻痹不仁，下肢浮肿，自汗，舌淡胖的患者。王氏等研究表明，补阳还五汤加味能显着提高血清中 NO、降低 ET-1 的水平，从而显着改善了肾脏微循环，纠正了肾脏的缺血状态，保护了肾功能。泽泻汤出自《金匮要略》，主治“心下有支饮，其人苦冒眩”。现多用于治疗高血压患者伴有冒眩、心悸水肿、身体困重、气短等。陈氏等实验研究，泽泻汤加味方通过对高盐高血压大鼠降压及肾脏RAS 的影响而达到预防肾损害的目的。

　　2. 4 自拟方 多数学者选用以补肾活血、祛痰利水等为治法的自拟方药治疗高血压病肾损害，疗效明显。胡勇以补肾祛痰活血通络法( 桑寄生 20 g，淫羊藿 10 g，女贞子 10g，怀牛膝 10 g，黄芪 30 g，泽泻 10 g，钩藤 20 g，葛根 30 g，丹参30 g，水蛭粉 3 g) 治疗高血压病早期肾损害，发现可显着降低尿微量蛋白的排出量。曲氏以补益肾气、利水化瘀法( 黄芪 30 g、泽泻24 g、淫羊藿24 g、杜仲12 g、水蛭6 g) 治疗高血压肾损害，可明显降低尿微量蛋白。丁氏以滋肾养肝、活血化浊法( 生地黄 15 g，淮山药 10 g，白术 10 g，生黄芪 30 g，甘枸杞 15 g，菊花15 g，钩藤8 g，丹皮10 g，丹参10 g，干地龙10 g，蝉蜕 10 g，泽泻 12 g) 治疗高血压病早期肾损害，治疗后尿 MA，尿 NAG 酶，尿 β2 微球蛋白明显减少。马氏以养阴活血、清热敛阴法( 熟地黄，山茱萸 10 g，何首乌 15 g，枸杞子15 g，杜仲15 g，丹参15 g，水蛭10 g，川芎10 g，川连10 g，当归12 g，绞股蓝18 g) 治疗高血压病早期肾损害，尿 mALB，β2-MG 含量和 24 h 尿蛋白均明显降低。戴氏以补益肝肾、活血固精法( 黄芪、菟丝子、益母草、芡实、怀牛膝、丹参) ，能持久降低 SHR 大鼠血压，降低 SHR 大鼠肾脏组织 ET-1 浓度; 升高 SHR 大鼠肾脏组织 NO 浓度，从而起到保护肾脏的作用。

　　2. 5 中成药及注射液 目前单纯降压治疗并不能有效阻止肾损害进展，对高血压患者改善肾血管重塑、肾脏血流动力学，延缓肾功能损害，是防治高血压肾病的关键。现已发现，多种中成药及中药注射液不仅通过降低血压保护肾脏，还可抑制氧自由基产生、细胞增殖及血小板聚集，降低血液黏度，扩张肾血管等改善肾脏血液流变学，可早期防治高血压导致肾损害。胡氏等运用通心络治疗高血压病肾损害，能明显改善患者的血管内皮功能，能纠正 NO/ET-1，PGI2/ TXA2的失衡，减轻尿蛋白。胡氏观察运用麝香保心丸能显着提高血中 NO、降低 ET-1 水平，扩张肾脏血管，改善肾脏微循环。颜氏研究发现，金水宝胶囊改善肾脏血流，维护肾小管功能，能有效抑制血小板聚积，促进肾细胞的修复，抑制肾小管萎缩和间质纤维化，改善微循环，减少尿蛋白。叶氏发现银杏达莫注射液与贝那普利联合治疗老年原发性高血压肾损害，在控制血压、减少尿蛋白排泄方面优于单用贝那普利，可能与其具有扩张血管，降低外周阻力，明显降低血黏度有关。胡长安及李翠霞研究表明，丹红注射液可通过使血管内细胞中 PGI2增多，血管扩张，改善肾脏血供; 有效清除机体的氧自由基，抑制脂质过氧化，稳定细胞膜，对肾小球入球小动脉具有保护和修复作用，能减缓及改善肾功能减退。

　　3 问题与展望

　　高血压肾损害是严重威胁人类健康的常见病。现阶段，西医治疗高血压病肾损害是通过降压来减少对肾脏的损害，通过运用有效而且合适的降压药物将血压降至理想数值，主要用来预防和减少肾损害，而在治疗方面是微乎其微。此外，降压西药的不良反应在很大程度上影响了患者的服药依从性。目前高血压肾损害发病率的逐年递增以及使用肾脏替代疗法治疗 ESRD 造成的严重社会及医疗资源浪费已成为全球关注的公共卫生问题。因此，寻找安全有效的补充与替代医学治疗已经成为全球关注的焦点。

　　随着中医临床对高血压肾损害研究的深入，中西医结合防治高血压肾损害的优势逐渐得到认同，且因其在改善患者生存质量及临床症状、延缓病情进展，提高远期生存率上具有明显的优势，中医药防治高血压肾损害有良好的发展前景。近年来，国内开展了许多中医药对高血压肾损害的临床与实验研究，初步揭示了其病因病机、证候分布特征以及常见方药证治规律。本文通过文献回顾，总结当前中医药治疗高血压肾病的临床及实验证据，发现多种单味中药、中药提取物、经典方剂、中成药及中药注射液等可通过防止肾纤维化、改善肾脏血流变学、抗细胞凋亡及抗氧化等途径达到稳定降压，保护肾功能的目的。在病因病机层面，业内基本上认为肾虚为本( 部分报道还有脾虚) ，兼夹湿热、瘀血等邪; 在治则治法上以补肾固精、益气养阴等为主，兼夹活血、化湿利水等; 在方药的运用上，目前临床仍然是以经典名方、自拟方、经验方为主，但是观察其针对高血压肾病的临床药理作用，由于中医药存在成分的复杂，靶点不清晰等问题，业内也在单味药及提取物的研究上取得进展，为进一步筛选有效药物或者研发新药提供了思路。但中医药治疗高血压肾损害的临床及实验研究仍存在很多问题。首先是缺乏大规模的随机对照临床研究，现有的临床研究样本量少，对照不合理，证据级别不高; 其次是在开展实验研究时，中医药诊治高血压肾损害转向分子机制的深入研究中稍显滞后，实验机制不清晰，质控不严格等问题依然存在。目前，高血压肾损害模型可选用自发性高血压大鼠( SHR) 、盐敏感性高血压大鼠( Dahl 大鼠) 、醋酸去氧皮质酮诱导的盐敏感性高血压大鼠、感觉损伤性盐敏感大鼠、感觉神经损伤性盐敏感性高血压大鼠及二肾-夹型高血压大鼠模型( G-ZKIC) 。通过检测尿微量白蛋白反映肾小球滤过膜损害程度; 血、尿 β2-微球蛋白( β2-MG) 和 24 h 尿蛋白反映近端肾小管功能; 尿 N-乙酞-p-D-葡萄糖胺酶 ( N-aeetylglueosaminidase，NAG 酶) 活力衡量肾小管损伤程度; 尿素氮( BUN) 、肌酐( Cr) 衡量肾小球功能。

　　但笔者认为，研究高血压肾损害作用机制，应尽量选择自发性高血压动物模型( 如 SHR，Dahl 大鼠) ，以更符合高血压肾损害病变的自然规律，减少人工造模导致的肾脏损害，增加实验的准确性。此外，研究发现高盐摄入是我国发生高血压重要环境因素。由于各种原因导致部分人群细胞膜离子转运缺陷和肾钠潴留，在高盐环境下发生钠盐代谢异常，出现多种病理生理改变并引发高血压的发生，且靶器官损害出现早，常累及心肾。所以，笔者认为 Dahl 大鼠模型对于研究高血压肾损害更为确切。

　　在临床实践中，课题组发现，由于现代临床对高血压疾病的早期诊断、降压西药的早期干预以及降压西药的不断优化与广泛运用，使升高的血压被迅速控制，直接改变了高血压病的自然进程。高血压病的中医学病机演变规律随之发生了很大变化。进一步研究发现，肾虚为其现代病机关键，亦是高血压肾损害的主要发病基础，而补肾降压是治疗此病的重要治则治法。同时，补肾经典名方在治疗高血压肾病中也显示出疗效，如六味地黄丸、杞菊地黄丸、肾气丸等经典名方不仅能稳定血压，而且改善肾功能。此外，课题组基于补肾治则治法而形成的经验方“补肾降压方”不仅能有效降压，而且能有效缓解临床症状，改善肾虚证，改善肾功能相关指标，提高患者服药依从性。在今后的研究工作中，为了进一步明确“补肾降压方”对高血压肾损害的作用靶点，阐明该方治疗高血压病的科学内涵。笔者将开展临床研究和实验研究，重点评价补肾降压方对高血压肾损害的临床疗效，探讨高血压肾损害相关信号通路以及水钠潴留及代谢等作用机制，为中药平稳降压提供依据。