序贯疗法在抗菌药物中的使用较为常见,一般是指最初采用静脉注射的药物,以求达到迅速缓解症状、改善体征的目的,然后在病情稳定后给予口服药物,这样能降低长期静脉给药造成的相关不良反应的发生率。社区获得性肺炎(CAP)是非常常见的一种院外罹患的肺部传染性疾病,国内研究显示其主要病原体有肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、支原体等,病原体构成较为复杂。左氧氟沙星属于广谱抗生素,对上述提到的病原体均有较好的作用,是治疗 CAP 的理想药物。近年来国内陆续有文献报道左氧氟沙星序贯治疗 CAP 的研究,但基本都基于小样本研究,循证学依据尚不充分。为此,笔者查阅了国内近年公开发表的关于左氧氟沙星序贯治疗 CAP与左氧氟沙星常规静脉滴注治疗 CAP 的随机对照研究,并依据国际 Cochrane 协作网系统评价的相关要求,对纳入研究进行 Meta 分析,以期为左氧氟沙星序贯治疗 CAP 提供循证学依据。报道如下。
1、 资料与方法
1. 1 文献纳入标准 纳入文献需符合以下标准:①随机对照研究;国内公开发表的论文;纳入人群为CAP,并具有相关明确的诊断标准;年龄 >18 岁;应至少设立 2 个组,一组为左氧氟沙星序贯治疗组(研究组),一组为左氧氟沙星常规静脉滴注治疗组(对照组);2 组需交代基线资料,并且基线资料一致性良好;评价指标中需至少包括疗效评价和安全性评价其中一项;结果数据可靠、真实,统计学方法科学、准确。
1. 2 文献排除标准 符合以下条件中的任意一项则不被纳入研究对象:动物实验、体外实验;会议论文、学位论文等未公开发表的研究;回顾性研究、病例报告、综述;研究对象为儿童;重复发表。
1. 3 文献检索方法 检索万方数据库 ( WANFANG-DATA)和中国知网数据库(CNKI),检索主题词为“社区获得性肺炎”、“左氧氟沙星”和“序贯”,检索左氧氟沙星序贯治疗 CAP 的随机对照研究,不设置语言类别和年限,要求研究对象为中国人群,末次检索时间为2014 年 2 月 7 日。
1. 4 疗效评价标准 根据《抗菌药物临床研究指导原则》,分为 4 级,痊愈:发热咳嗽、肺部啰音、白细胞、痰标本 4 项均恢复正常;显效:上述 4 项中有 3 项恢复正常;进步:上述症状有所缓解,但是不明显,恢复正常的项目 <3 项;无效:病情无好转甚至加重。总有效 = 痊愈 + 显效。
1. 5 文献质量评价 依据 Jadad 文献质量要求进行评价,根据随机序列的产生(2 分)、随机化隐藏(2分)、盲法(2 分)和研究撤出情况(1 分),共计得分0 ~7 分,其中 1 ~ 3 分为低质量文献,4 ~ 7 分为高质量文献。
1. 6 统计学方法 采用 Stata 10. 0 统计学软件对结果进行统计分析,荟萃分析采用 meta 分析方法,发表性偏倚检验采用 Begg’s 检验和 Egger’s 检验。结果以优势比(OR)、95% 置信区间(95% CI) 和 P 值表示。P≤0. 05 表示差异有统计学意义。
2、 结 果
2. 1 文献纳入情况分析 通过主题词检索,共检索到相关文献 85 篇,通过阅读题目、摘要、正文,结果共筛选出 10 篇,但其中有 1 篇为重复发表的文献,最终共有 9 篇纳入研究,合计 784 例,研究组 401 例,对照组383 例。文献 Jadad 质量评价为 1 ~ 3 分,均为低质量文献。
2. 2 2 组总有效率比较 有 8 项研究对临床疗效进行了报道,结果异质性检验显示χ2= 1. 49,df = 6,P = 0. 960,I2= 0. 0%,说明无异质性,采用固定效应模型分析,结果显示 2 组的总有效率比较差异无统计学意义 ( Z = 0. 49,P = 0. 626,OR = 0. 873,95% CI0. 506 ~ 1. 507)。见表 1。
2. 3 2 组痊愈率比较 有 8 项研究对临床疗效进行了报道,结果异质性检验显示χ2= 9. 89,df = 7,P =0. 195,I2= 29. 2% ,说明无异质性,采用固定效应模型分析,结果显示 2 组的痊愈率比较差异无统计学意义(Z = 0. 92,P = 0. 356,OR = 1. 168,95% CI 0. 840 ~1. 622) 。见表 2。
2. 4 2 组不良反应发生率比较 有 7 项研究对临床疗效进行了报道,结果异质性检验显示χ2= 3. 13,df = 6,P = 0. 792,I2= 0. 0% ,说明无异质性,采用固定效应模型分析,结果显示 2 组的不良反应发生率比较差异有统计学意义(Z = 4. 23,P = 0. 000,OR = 0. 349,95% CI 0. 214 ~ 0. 568) 。见表 3。
2. 5 发表偏倚性分析 以总有效率的数据进行发表性偏倚分析,结果 Begg’s 检验显示 Pr> | Z | =0. 230 > 0. 05,Egger’s 检验显示 P > | t | = 0. 221 > 0.05,说明无发表性偏倚。
3、 讨 论
CAP 的病原体构成较为复杂,并且地区性差异非常明显,尤其是国内外对抗菌药物的使用要求不一致,国内外的 CAP 的耐药性也具有明显差别。故而本文只分析了国内的相关研究。CAP 的病原体构成涉及革兰阳性菌、革兰阳性菌和非典型病原体,李建等对唐山 4 年来 CAP 患者的病原体进行分析,结果显示非典型病原体占 12. 5%、肺炎克雷伯杆菌占 9. 8%、肺炎链球菌占 6. 5%;而乜庆荣等对北京良乡地区 CAP患者致病菌的构成分析显示,主要病原体为非典型病原体(15. 9%)、肺炎链球菌(13. 7%)、流感嗜血杆菌15 例(8. 2% ) 。左氧氟沙星属于第三代喹诺酮类抗生素,为广谱抗菌药物,对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金葡菌和肺炎球菌及非典型病原体的清除作用非常强,是治疗 CAP 较为理想的药物。但由于 CAP 的微生物培养阳性率极低,尚有相当一部分患者不能根据微生物培养和药敏试验结果选择敏感药物,这一类患者则不得不根据经验性用药。但关于左氧氟沙星序贯治疗CAP 的临床研究样本报道数量低,文献质量不高,尚缺乏一定的说服力,故此笔者进行了此研究。
CAP 的序贯治疗是指经过一段时间的静脉注射给药后,给予性质基本相同的药物改为口服治疗。其最主要的优点是在感染的初始阶段,微生物大量繁殖且数量居多,炎症反应加剧,采用静脉注射给药,能快速高浓度地到达感染部位,抑制细菌繁殖,有效控制感染病情;口服给药后可以维持有效的药物浓度,继续起到灭菌的作用,可以明显缩短住院静滴的时间、降低静脉注射引发的相关不良反应的发生。这就要求序贯治疗的药物需要对酸稳定、组织吸收良好和具有半衰期长的特点。左氧氟沙星一般为盐酸制剂,对酸稳定,口服后吸收完全,相对生物利用度接近 100%,血消除半衰期(t1 /2β)约为 5. 1 ~7. 1 h,使用大剂量左氧氟沙星注射液可考虑序贯给药法,尤其是用于重症 CAP 的治疗时其注射剂和口服剂生物利用度和半衰期的差别不大,是序贯治疗的理想药物。
笔者通过查阅国内公开发表的文献,结果共纳入了 9 项随机对照研究,其 Jadad 文献质量评价得分为1 ~ 3 分,文献质量都不高,这主要是因为两者都未采用盲法,因为序贯疗法和常规静脉注射的比较,涉及到给药途径的改变,实施盲法较为困难。对纳入的结果进行汇总分析,显示研究组和对照组的总有效率和痊愈率比较差异均为统计学意义,但 2 组不良反应发生率比较差异显著。这说明采用序贯疗法并不会降低临床疗效,反而可以明显降低不良反应的发生,提高安全性。但由于纳入的研究在纳入患者的年龄、性别、病情严重程度、用药疗程等方面可能存在差异,并且虽然均为中国人群,可能不同地区 CAP 患者的病原体对左氧氟沙星的耐药性也存在着区别,可能都会对结果产生一定的影响。但通过 Begg’s 检验和 Egger’s 检验,结果显示无发表性偏倚,说明结果尚存在一定的可信度。
笔者认为仍需要进一步多中心、大型随机对照研究来丰富临床证据。
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