摘 要： 难治性高血压(resistant hypertension,RH)是指在改善生活方式基础上应用可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)治疗至少4周后，诊室和诊室外(包括家庭血压或动态血压监测)血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种降压药物才能使血压达标，目前尚缺乏有效的治疗方案。去肾交感神经术(renal sympathetic denervation,RDN)作为RH的一种治疗手段，在病理生理机制上已被基础实验证实。早期Ⅰ代RDN的临床试验结果并不统一，Ⅱ代RDN改进了消融技术并在最近的高血压临床试验应用中得到了阳性结论，同时RDN用于治疗其他疾病的临床试验也产生了阳性结果。但由于目前尚无对肾交感神经活动的具体评估方法，无法准确筛选出适宜行RDN的人群，故其临床应用仍存在争议。
关键词： 难治性高血压; 去肾交感神经术; 介入治疗;
Abstract： The diagnosis of resistant hypertension is made when a patient's blood pressure( BP) is not under control after taking appropriate lifestyle measures and treatment with optimal or best-tolerated doses of 3 antihypertensive medications( a diuretic should be 1 component) for at least 4 weeks or 4 drugs are required to control BP. The inadequate BP control is confirmed by BP measurements of office and out-of-office( ambulatory BP monitoring and Home BP monitoring). Resistant hypertension lacks effective treatment. As a treatment method of resistant hypertension,the pathophysiology of renal sympathetic denervation( RDN) has been confirmed by basic research. Although early studies using the first-generation came to different conclusions,recent clinical trials have reached a positive result with a radiofrequency ablation system of the secondgeneration. However,the evaluation method for the activity of the renal sympathetic nerve is not clear so that it is hard to accurately screen out the patients who are appropriate for RDN. The clinical application of RDN is still controversial.
Keyword： resistant hypertension; renal sympathetic denervation; interventional therapy;
近年来，有关去肾交感神经术(renal sympathetic denervation,RDN)治疗难治性高血压(resistant hypertension,RH)的研究不断涌现，相关研究结果跌宕起伏，引发同行们进行了更加理智和深入的思考，即RDN治疗技术是否如其机制和早期临床研究显现的那样有效，抑或是另一个极端?本文将从机制和临床研究角度对RDN治疗技术进行深入剖析，分析这种干预策略在RH及相关疾病领域的治疗地位。
1 、肾交感神经的作用
肾交感神经是交感神经的效应器和感受器，对心血管、内分泌以及呼吸系统均有作用。肾交感神经间接参与了机体某些病理生理过程。当肾交感神经兴奋时，全身交感神经张力明显增强，切断交感传入神经纤维后，全身交感神经张力降低[1]。肾交感神经系统激活时，中枢交感神经系统亦通过位于肾动脉外膜的传入神经纤维被激活，临床表现为血压升高、心率加快等。
平静状态下，肾传出交感神经活性处于较低水平，交感活性的改变对肾血流量影响非常有限;若出现应激因素，肾传出交感神经的兴奋性则明显增高，局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-aldoster-one system,RAAS)被激活，神经末梢分泌交感递质，导致肾血管收缩[2]。肾交感神经兴奋性提高可降低肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)，促进肾近曲小管对钠、水的重吸收，导致水钠潴留[2]。
肾交感神经兴奋可诱发胰岛素抵抗、减少胰腺血流量，升高血糖水平，是糖尿病发生的重要机制[2]。在阻塞性睡眠呼吸暂停时，可兴奋中枢交感神经和RAAS，激活肾交感神经[3]，导致水钠潴留和儿茶酚胺、内皮素等气道收缩物质分泌增加，也是高血压的重要致病因素之一。
2、 去肾交感神经术治疗难治性高血压的可能病理生理机制
在排除了服药依从性、不良生活方式如钠盐摄入[4]、血压测量和评估误差、治疗策略不当、继发病因及遗传因素的情况下，RH的具体病理生理机制尚不明确，但已有大量研究表明RH与肾交感神经激活密切相关[5]。在解剖结构方面，肾交感神经位于肾动脉的外膜层，非常靠近管腔，因此适合经血管内入路的消融治疗[6]。RDN可能有肾脏保护作用[7]，对GFR无不良影响，对既往有蛋白尿的患者行RDN术会导致尿蛋白下降[8]，这可能是由于肾血流量自身调节能力抵消甚至超过了RDN导致的肾血流变化。
RDN对钠排泄的影响可能与其治疗高血压相关，但目前唯一的一项RDN临床试验[9]表明，降压疗效明显患者与疗效较差患者相比，钠排泄量无显着变化，但本研究未将饮食补偿作用考虑在内，故目前RDN对于钠代谢的作用仍未可知。
RDN可能有阻断肾交感神经对心室重构的促进作用。无论是动物实验[10]，还是小规模临床研究[11,12]均显示RDN可明显抑制心肌肥厚的进程，改善患者左心室压力及容积，提高射血分数。RDN治疗后心脏后负荷明显下降，但对于心脏前负荷的作用至今尚无明确报道。β受体阻滞剂已成为心力衰竭的基础治疗药物[13]，在心力衰竭患者中，RDN对心率60次/min以上的患者有负性心率效应，且这种效应独立于收缩压(systolic blood pressure,SBP)的降低[14]。
由于无法对交感神经活性进行直接评估，RDN与交感神经活性之间的临床试验十分缺乏，目前的结论均是基于间接评估，如心脏闪烁扫描术、心率变异率和肌交感神经张力等[15,16]，但用于评估RDN疗效的结果仍不一致。
3 、去肾交感神经术成功治疗难治性高血压的术前预测指标
根据2018年欧洲高血压指南，目前RDN的适应证为RH，定义为在改善生活方式基础上应用可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)治疗至少4周后，诊室和诊室外血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种降压药物才能使血压达标[16]。RDN能否成功治疗RH可能与以下5点术前指标相关。
3.1 、肾动脉解剖特点
肾交感神经位于肾动脉和侧支的内膜层附近，故越靠近远端阻断的概率越大[17]。有研究表明[18]，副肾动脉或肾动脉早发分支可能是导致RDN效果不佳的负性影响因素之一，但近期发表的RADIO-SOUND-HTN研究[19]显示，仅对肾动脉主干消融与主干+分支消融相比，对血压的下降幅度无差异，故肾动脉解剖变异对RDN疗效的预测作用仍不明确。
3.2、 肥胖
体质量指数对RDN降压疗效的影响相关研究结论不一，因此，肥胖对于RDN疗效的预测作用仍然不明[6]。
3.3、 血管年龄及硬化程度
单纯收缩期高血压患者对RDN的治疗反应不佳[20]，以有创方法测量得到的动脉僵硬程度与RDN有效性之间呈负相关关系[21]。SPYRAL HTN系列试验排除了单纯收缩期高血压的患者，得出了阳性结论[22,23]，侧面印证了RDN疗效与血管硬化程度之间的关系。
3.4、 肾功能
出于安全性考虑，RDN的临床试验将估算的GFR(estimated GFR,e GFR)<45 ml/(min·1.73 m2)的患者排除在外。但有一些纳入慢性肾功能不全患者的临床试验表明[24,25]，肾功能损害的患者有更高的交感神经活性。合并肾功能不全的RDN组血压变化与e GFR值成反比[26]，因此肾脏功能可能是RDN疗效的预测指标之一，但仍需更多随机对照试验加以验证。
3.5 、肾神经刺激
动物实验[27]表明，刺激肾动脉近端和中段肾神经导致的血压升高效应，与刺激肾动脉远端产生的效应存在差异。临床研究[28,29]发现，通过肾神经刺激(renal nerve stimulation,RNS)导致血压升高的效应在RDN后与RDN前相比有所减弱。最近新的消融器械可在消融前筛选血压升高是否由肾神经活动所介导，其评估试验(SMART Study,ID:NCT02761811)尚未公开报告结果[30]。
4、 去肾交感神经术降压治疗的临床试验
4.1、 Ⅰ代去肾交感神经术
Ⅰ代RDN的缺点包括单电极消融，受呼吸影响大、贴壁旋转困难、四象限消融不充分[31]。主要研究为SYMPLICITY HTN系列临床试验。SYMPLICITY HTN-1试验[32]、SYMPLICITY HTN-2试验[33,34,35]发现RDN术后血压明显下降且降压效应持续存在。然而SYMPLICITY HTN-3试验[36]则显示RDN组与假手术组血压无明显差异。SYMPLICITY HTN-3得出阴性结果的可能原因包括:(1)SYMPLICITY HTN-3研究中进行RDN操作的医院手术经验可能不足;(2)该研究使用Ⅰ代RDN技术，难以保证对肾交感神经进行全面消融;(3)无指标量化RDN组的肾交感神经的有效阻断情况[31]。
4.2、 Ⅱ代去肾交感神经术
Ⅱ代RDN在消融器械、方式等方面均有较大改善，增加了对远端肾动脉主干和分支的消融，极大提高了RDN治疗的有效率[37]。主要包括SPYRAL系列临床试验。SPYRAL HTN-ON MED[22]、SPYRAL HTN-OFF MED[23]为多中心、单盲、假手术对照临床试验，入组患者均以24 h动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)评估血压，均以Ⅱ代RDN进行肾动脉主干和分支消融。结果显示RDN组24h ABPM较对照显着降低。
SYMPLICITY系列研究与SPYRAL研究得出了不同结论(表1)，其原因可能为SPYRAL研究选择了适合行RDN治疗的人群，如年龄相对较小、基础心率较快、舒张压较高[37]。
4.3、 血管内超声去肾交感神经术
RADIANCE-HTN SOLO研究[38]是一项国际多中心、随机、盲法、假手术对照研究(n=146)，中断降压治疗4周，手术组实行血管内超声RDN。2个月随访显示，RDN组日间动态血压较对照组明显降低，在2个月时两组血压≥135/85 mmHg的入选者接受降压药物治疗，RDN组接受降压治疗的人数明显低于对照组，且6个月随访显示上述接受降压治疗的患者日间动态SBP降低≥5 mm Hg的比例RDN组显着高于对照组。RADIOSOUND-HTN研究[19](n=120)对导管内消融RDN和血管内超声RDN进行比较，提示血管内超声RDN降压效果优于导管内消融RDN。
5 、去肾交感神经术治疗难治性高血压的地位
大量动物实验及外科治疗已提供了RDN治疗RH的依据，虽然早期临床研究在设计方面存在缺陷，患者的依从性状况也并未真正得到有效评估，但近3年的多中心临床试验以假手术组作为对照均得出了阳性结果，提示RDN治疗RH的理念成立，当然，另一方面也表明其降压幅度并非早期研究显示的那么大。毕竟RDN的治疗仍然是针对高血压多种发生机制中的交感增高这一机制进行干预的，其治疗效应主要取决于高血压患者交感兴奋性的高低，因此筛选合适的患者尤为重要，中青年、心率较快和舒张压较高的患者更适合采用RDN治疗。这在针对其他交感兴奋性增高患者的RDN治疗中也得到了侧面验证，如在糖代谢异常和糖尿病患者中，RDN可显着改善患者血糖[2]。RDN可显着降低阻塞性睡眠呼吸暂停伴RH患者的呼吸暂停低通气指数[3]。但如果选择患者不当，RDN疗效则明显不佳，如在病理生理机制为血管弹性降低所导致的老年单纯收缩期高血压患者、肾功能不全患者，不仅SYMPLICITY HTN-3结果显示对这两类患者疗效不佳，近期研究发现，合并慢性肾功能不全的RH患者进行RDN治疗1年后，e GFR亦无明显变化[44]。虽然目前RDN治疗RH的左心室质量指数、二尖瓣外环速度E/E’显着减低，左心室射血分数也有明显改善，这种作用独立于其降压和减慢心率效应[13]，但对心力衰竭的前景并不明朗[45]。
表1 Ⅰ代RDN与Ⅱ代RDN主要临床试验及其结果
*除外e GFR<45 ml/(min·1.73 m2)、继发性高血压、肾脏解剖结构及一般情况不适合行RDN术的患者，且所有患者在入组前均予≥3种降压药物规范治疗，基线血压为在规律口服降压药物(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、利尿剂)治疗下测定;#DENER-HTN研究比较了RDN联合标准的阶梯降压治疗和单纯阶梯降压治疗的血压变化，两组血压下降幅度平均差为-5.9 mm Hg;§20～80岁轻中度高血压，所有入选者在入组前均已停用降压药物，基线血压为停用降压药物3～4周时测定，所有入选者均经肾血管造影等排除了不适合行RDN术的情况;RDN:去肾交感神经术;RH:难治性高血压;T1DM:1型糖尿病;T2DM:2型糖尿病;OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;SBP:收缩压;DBP:舒张压;△SBP:收缩压变化;△24 h SBP:24 h动态收缩压变化;e GFR:估算的肾小球滤过率
SPYRIAL试验结果表明RDN治疗后血压降幅有统计学意义，但同时存在样本量有限、随访时间较短、很难进行亚组分析及回归分析等不足。其研究结论需要更大样本量、更长随访时间的临床试验进一步证实。
6、 展望
关于RDN治疗高血压机制的探索在不断深入，实验研究已奠定了RDN治疗高血压的理论基础，临床研究的入选人群也已从初期的RH患者过渡到一般高血压患者。随着更多研究的深入开展，一方面证明了RDN治疗高血压的有效性，另一方面也发现了RDN的局限性，即研究样本量较小且随访时间较短。因此，今后研究的重点应放在如何正确选择具备RDN治疗适应症证的人群，如何提高RDN的效果，以及如何寻找有效评估RDN疗效的生物标志物，从而造福更多患者。
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