摘 要： 数学模型 (MM) 是指使用函数原理和概念刻画现实世界的模型, 在医学中常表现为评分系统。MM的判断效能直接体现在特异性及敏感性方面。在炎症性肠病 (IBD) 研究领域, MM可辅助诊断、评价疗效及预后, 包括Best CDAI、HBI、CDEIS、SES-CD、Lewis评分、Rutgeerts评分、MaRIA、Clermont评分等, 然而上述模型较多依赖临床症状表现、内镜或影像学表现, 也易受临床医生的主观影响, 且还存在指标获取困难或费用昂贵等缺陷, 而甚少把临床容易获取的外周血检验指标尤其是免疫学指标纳入变量进行建模, 这在一定程度上影响了MM的效能。笔者在既往动物及人体的系列研究中发现, 外周血CD8+CD28+/CD8+CD28-T细胞比值 (平衡) 在预测实验性结肠炎大鼠病情方面表现出良好的效能;临床研究发现该比值的降低可预测IBD患者由缓解期进展为活动期, 并发现该比值可以敏感预测克罗恩病患者由无狭窄无穿透 (B1型) 进展为狭窄或穿透 (B2或B3型) 。由于免疫学机制是IBD发病的基本机制, 因此笔者在综述当前常用的几大MM的基础上, 结合既往研究基础, 提出结合免疫学的实验室指标是改良IBD-MM特异性及敏感性的可行性思路。
关键词： 炎症性肠病; 数学模型; 效能; 免疫学指标; T细胞亚群;
Abstract： A mathematical model (MM) is a tool that imitates reality by using the language of function. It is often represented as a scoring system in medicine. The efficiency of MM is directly reflected in its specificity and sensitivity. In the field of inflammatory bowel disease (IBD) , MM, such as the Best CDAI, HBI, CDISS, SES-CD, Lewis score, Rutgeerts score, MaRIA, and Clermont score, can assist in the diagnosis, evaluation and prognosis. However, these models are dependent on clinical symptoms, endoscopy and imaging findings, which are also limited to subjective experience of clinicians. There are also defects such as difficulty in obtaining indicators or high expense. A few peripheral blood markers that are easy to obtain, especially immunologic markers, aren't included in the variables for modeling, which affects the efficiency of MM. It was found in the previous series of studies on animals and humans that peripheral blood CD8+CD28+/CD8+CD28- T cell ratio (equilibrium) showed a powerful efficiency in predicting the stage for experimental colitis rats. Clinical studies also found that the decrease of this ratio could accurately predict the active stage of IBD, and that this ratio could sensitively predict whether Crohn's disease progresses from non-stricturing and non-penetrating (type B1) to stricturing (B2) or penetrating (B3) . Since the immunological mechanisms are vital for the pathogenesis of IBD, we summarize the current major MMs and combine our previous research foundations and thus propose that an immunology-combining MM could be more powerful in diagnosing and predicting outcomes for IBD.
Keyword： Inflammatory bowel disease; Mathematical model; Efficiency; Immunologic biomarker; T-Lymphocyte Subsets;
炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是一种病因尚未明确但与免疫密切相关的慢性非特异性肠道炎性疾病, 包括溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 和克罗恩病 (Crohn's disease, CD) 。由于IBD的鉴别诊断、疗效判断与转归预测等重要临床问题尚存在诸多不确定因素, 这种情况下必须求助于一种方法——数学建模, 后者就是根据实际问题及函数原理来建立数学模型 (mathematical model, MM) 。MM解决临床问题的思想是:把若干个可能与疾病结局 (称为因变量, 即y值) 有关的因素定义为自变量 (即x值) , 根据学科专业要求给x值附上一定的函数 (f) , 即y=f (x) ;当y值对应的特异性及敏感性最佳时, 所对应的f即为所要求的MM。所以从数学的角度看, MM在数学上表现为一个方程式, 在医学上往往常表现为评分系统。对IBD而言, 通过建立各种评分模型, 以明确模型或公式在判断或预测某个假设的效能, 即特异性及敏感性, 从而使IBD的诊断与预后判断更富客观性。然而, IBD的MM研究领域仍存在指标获取困难或昂贵、评分过程繁琐、未切合免疫学的发病机制等缺陷, 因此本文就IBD的数学模型研究概括做一综述, 在此基础上结合既往的研究成果提出“应该结合免疫学指标纳入评分系统”的观点。
1、 IBD领域的统计学思想与建模原理
1.1、 统计学思想与方法
1.1.1、 假设检验
假设检验是统计推断的重要方法, 它基于小概率反证法, 先在确定零假设H0成立的前提下, 通过计算出H0成立的概率P, 将P与预先设定的检验水准α相对比, 若是P<α则认为H0是小概率事件, 拒绝零假设H0, 接受对立假设H1。反之, 则接受H0而拒绝H1。假设检验常被用于分析数据集之间差异是否存在统计学意义、检查数据集是否符合某种统计模型等 (如假设IBD患者的粪便蛋白水平高于非IBD患者) 。常用的假设检验方法包括t检验、χ2检验、方差分析、非参数秩和检验等。
1.1.2、 相关分析
相关分析是研究2个或2个以上处于同等地位的随机变量间的相关关系的统计分析方法, 是描述事物相互关系并用统计量表示出来的过程 (如探索IBD患者的血红蛋白与大便潜血是否存在关系) 。所谓相关关系, 是指2个或2个以上变量取值之间在某种意义下所存在的规律, 其目的在于探寻数据集里所隐藏的相关关系网[1], 通常用相关系数来测定变量之间相关关系, 常用的相关系数包括Pearson相关系数、Spearman相关系数、RV系数、偏相关系数等。
1.1.3、 回归分析
在统计学中, 回归分析是通过收集的数据集来建立变量之间依赖关系并用一个或多个自变量预测因变量的过程。与相关分析相比, 回归分析能构建关于自变量与因变量的定量关系式, 并利用所构建的关系式预测因变量的大小, 并根据所用的回归模型计算自变量对因变量影响的大小。不同的回归模型有不同的适用条件和特点。常用的回归模型包括线性回归、logistic回归、COX回归、Tobit回归等。
1.2、 建模过程
IBD数学建模与一般数学建模方法类似, 首先需要明确研究目的 (即y值, 又称为观察的终点或阳性事件, 如是否为克罗恩病、是否出现瘘管等) , 确定所建立的模型与疾病诊断、疾病活动程度或者疾病预后有关;随后查阅与研究对象相关的背景, 并将问题抽象化, 使用数学语言来描述问题, 并根据实际对象的特征和建模的目的, 对问题进行必要的简化, 选出可能需要纳入研究的变量 (x值) 。在上述基础上, 利用适当的数学工具如回归模型来刻画各变量常量之间的数学关系, 并视情况收集相关数据, 同时利用所收集的数据估计相关参数, 从而使用恰当的数学方法分析模型, 以检验所建立模型的有效性、准确性、精确性等。为了评价模型能否准确描述实际情况, 往往需要多中心重复验证该模型。
1.3、 常用的技术和方法
1.3.1、 线性回归
线性回归是IBD建模最常用的方法之一, 它利用回归分析建立了因变量 (y值) 与自变量 (若干个x值) , 因变量与自变量之间的数学关系式, 且因变量与自变量之间为线性关系 (如探索IBD患者的红细胞比容变化) 。一般线性回归使用已经收集的数据, 采用最小二乘法拟合预测函数方程, 只包含一个自变量和一个因变量的线性回归称为一元线性回归, 如果包含多个自变量, 且自变量与因变量之间为线性关系, 则称为多元线性回归。应用线性回归应该满足4个条件, 包括因变量与自变量之间满足线性关系、个体之间相互独立、残差服从正态分布和残差大小不随所有变量取值水平的改变而改变。一般可以使用方差分析验证方程是否成立、使用决定系数评价模型的拟合效果。
1.3.2、 Logistic回归
Logistic回归是统计学家David Cox于1958年提出的一种回归模型, 是一种广义的线性回归模型, 包括非条件logistic回归和条件logistic回归。当模型的因变量为二分类变量时, 可以将因变量解释为事件发生的概率, 得到在某些给定条件下事件发生的概率, 因而在疾病诊断、危险因子、判断预后等方面广泛应用 (如探索吸烟是否影响IBD患者的临床结局) 。Logistic回归模型的自变量的数据类型可以是连续变量, 也可以是分类变量, 它使用最大似然法估计参数, 并且通常使用似然比检验验证logistic回归模型是否成立。Logistic回归模型还可以使用优势比OR值来估计相对危险度从而得到疾病的危险因子。但是, 使用logistic回归模型一般要求样本量较大, 这限制了该模型的应用。
1.3.3、 受试者工作特征曲线
受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve, ROC) 是根据诊断模型的不同分界值而计算出的灵敏度和特异度 (如探索粪便钙卫蛋白在鉴别IBD与肠结核的诊断效能) , 以模型的灵敏度为纵坐标, 以1-特异度为横坐标绘制的曲线。通过绘制ROC曲线, 可以比较不同诊断模型对IBD的诊断价值, 其诊断价值通常由曲线下面积 (area under curve, AUC) 衡量, 当AUC越大、曲线越靠近坐标左上角, 说明该诊断模型的诊断价值越大。通过计算ROC曲线所需要的灵敏度、特异度还可以得到约登指数 (Youden index) 以评价诊断模型的正确性。
2、 IBD数学模型研究进展
2.1、 克罗恩病活动指数
克罗恩病活动指数 (Crohn's disease activity index, CDAI) 是1976年NCCDS建立的评分系统, 又称为Best CDAI评分系统, 用于评价CD活动度及疗效[2]。Best CDAI采用多元线性回归的方法建立, 它以内科医生对患者CD严重程度的整体评价为因变量, 以事先选择的18个指标以逐步回归法筛选出稀便次数 (1周) 、腹痛程度 (1周总评, 0～3分) 、一般情况 (1周总评, 0～4分) 、肠外表现与并发症 (1项1分) 、阿片类止泻药 (0、1分) 、腹部包块 (可疑2分;肯定5分) 、血细胞比容降低值 (正常值:男性为0.40, 女性为0.37) 、体重8个指标为自变量建立评分模型, 其公式为CDAI=稀便次数 (1周) ×2+腹痛程度 (1周总评, 0～3分) ×5+一般情况 (1周总评, 0～4分) ×7+肠外表现与并发症×20+阿片类止泻药 (0或1分) ×30+腹部包块 (可疑2分, 肯定5分) ×10+血细胞比容降低值×6+低于标准体重百分数×1[2]。
由于Best CDAI经过多中心严格验证并被广泛应用于临床及科研, 所以其已经成为评价CD活动性的金标准。但是计算Best CDAI所需项目较多、对症状持续的周期要求较长 (1周) , 并且项目较依赖医生的主观判断, 仅Hct一项客观实验室指标等, 以上因素决定了Best CDAI存在一定的局限性。
2.2、 简化的克罗恩病活动指数
简化的克罗恩活动指数有2种, 包括Harvey-Bradshaw Index (HBI) 和Short CDAI。HBI是1980年提出的评分系统[3], 是CDAI的简化评分系统, 目的在于快速实现评价且易于推广。HBI包括一般情况、腹痛、腹块、腹泻和伴随症状5个项目, 其得分与CDAI有良好的相关性 (r=0.93) [3]。Short CDAI是2010年提出的评分系统[4], 与CDAI一样可以用于评价CD的活动度, 也是简化CDAI而建立的评分模型。Short CDAI以IBDQ量表评分为因变量, 使用逐步回归法筛选CDAI的8个项目而最终选出3项最能预测IBDQ量表评分的指标为自变量, 使用线性回归建立评分模型。其最终建立的公式为:Short CDAI=44+2×稀便次数 (1周) +5×腹痛程度 (1周总评, 0～3分) +7×一般情况 (1周总评, 0～4分) 。Short CDAI随后使用了9个临床试验的1 373例患者数据验证了其有效性、可靠性和反应性[4], 而计算short CDAI所需项目远少于CDAI, 方便了临床应用[4]。但是与CDAI一样, Short CDAI的评估时间依旧需要1周, 并且主要依赖于主观评价, 局限了Short CDAI的应用[4]。
2.3、 克罗恩病内镜严重程度指数
克罗恩病内镜严重程度指数 (Crohn's disease endoscopic index of severity, CDEIS) 是内镜医生评价CD病变严重程度的评分系统[5]。CDEIS采用多元线性回归, 以GELS评分为因变量, 以内镜下观察到的病变为自变量建立评分模型。其具体的公式为CDEIS=12×ISRCF (深溃疡总数除以观察的节段数) +6×ISRCF (浅表溃疡总数除以观察的节段数) +ASSD (存在病变的平均表面长度) +ASSU (存在溃疡的平均表面长度) +3×PRES (0或1, 是否存在非溃疡性狭窄) +3×PRES (0或1, 是否存在溃疡性狭窄) 。CDEIS经过多中心的数据验证其有效性和再现性, 可以稳定地预测CD病变的严重程度[5]。然而该评分模型相对复杂和耗时, 并且缺少了有效的阈值对严重程度分类[6]。
2.4、 克罗恩病简化内镜评分
克罗恩病简化内镜评分 (simple endoscopic score for Crohn's disease, SES-CD) 是一个比CDEIS更简单的内镜下评价CD严重程度的评分模型[6]。SES-CD采用多元线性回归的方法, 以 CDEIS评分为因变量, 以溃疡大小、溃疡面、受影响的表面和管腔狭窄的评分 (0～3分) 为自变量建立模型。与CDEIS相比, 内镜医生使用SES-CD评分模型评估CD严重程度更简便, 而且SES-CD与CDEIS、粪便钙卫蛋白等有着良好的相关性[6,7], 适用于日常的临床工作中。使用双气囊小肠镜的改良SES-CD评分比一般的SES-CD评分能更好地预测非手术患者的临床预后[8]。
2.5、 Lewis评分
Lewis评分是用胶囊内镜来评估小肠黏膜病变的评分系统[9], 因而可用于评价IBD病变。Lewis评分模型以胶囊内镜下小肠整体情况评估为因变量, 通过专业的胃肠病学家对5个预先挑选的病变进行排序讨论, 使用一定的算法以MATLAB迭代减少误差最终确定绒毛水肿、溃疡、狭窄3种表现为评估的基准。其公式为Lewis评分=[水肿×长度×分布类型+溃疡×长度×分布类型] (将小肠三等分后分别评估得分最高的肠段) +狭窄×是否存在溃疡×内镜能否通过 (全小肠评估) 。使用Lewis评分可以评估小肠黏膜病变从而有助于IBD的诊断, 然而也有研究表明Lewis评分与IBD常用的粪便标志物粪便钙卫蛋白 (fecal calprotectin, FCP) 的相关性不高[10]。
2.6、 Rutgeerts评分
Rutgeerts评分是一个用于CD手术后评估预后的模型[11]。该评分建立时先将使用回结肠镜对回肠处病灶分为i0、i1、i2、i3、i4, 然后再通过Logrank检验和Wilcoxon检验确定该评分系统对患者术后复发的危险。但是该评分模型缺少正式的有效性验证和观察者间的一致性评估[11], 并且当患者术后吻合口无法通过时该模型存在一定局限性[11]。然而由于该评分模型对于临床评估预后有着良好价值[11], 因此该评分模型仍然在临床上广泛应用。
2.7、 磁共振活动评分指标
磁共振活动评分指标 (magnetic resonance index of activity, MaRIA) 是利用MRI定量评估CD疾病活动性的模型[12]。它采用了logistic回归、Tobit回归等方法建立模型。在logistic回归中, 内镜下疾病分类为因变量, 水肿、壁厚度、相对对比增强、假息肉、溃疡为自变量进行回归分析。而在Tobit回归中, 则以CDEIS评分为因变量, 以水肿、溃疡、假息肉、壁厚度和相对对比增强为自变量进行回归分析。最终综合结果, 提出了MaRIA, 其公式为MaRIA (节段) =1.5×壁厚度 (mm) +0.02×相对对比增强+5×水肿+10×溃疡。MaRIA采用MRI评估CD活动度, 其评分结果相对客观可靠, 并且MaRIA的有效性已得到验证[13], 通过使用ROC曲线、bootstrap分析等方法分析模型, 也确定了阈值、灵敏度、特异度、参数精确度等指标[13,14], MaRIA还能有效地评估CD患者对治疗的反应[15]。
2.8、 Clermont评分
Clermont评分是利用MRI中的DWI序列评估CD严重程度的评估模型[16]。它使用多元线性回归, 以MaRIA作为因变量建立模型, 其公式为Clermont评分=1.646×肠厚度-1.321×ADC+5.613×水肿+8.306×溃疡+5.039, 其与MaRIA在回肠CD高度相关 (r=0.99) [16], 而在结肠CD相关性不高 (r<0.80) [16], 与MaRIA相比, 其优点是不需要注射钆对比剂, 但其临床价值需进一步确认[16]。
2.9、 克罗恩病MRI指数与MRE总体评分
克罗恩病MRI指数 (Crohn's disease MRI index, CDMI) 是采用MRE评估CD活动度的模型。CDMI采用多重线性回归, 以内镜活检下的急性炎症病理评分为因变量, 以MRE表现中所选择节段的各个指标为自变量建立模型, 其公式为CDMI=1.79+1.34×壁厚+0.94×肠壁T2信号, 它能很好地预测穿透性炎症, 但其自变量却未包括节段长度[17], 在评估CD患者整体情况有所欠缺。MRE总体评分 (magnetic resonance enterography global score, MEGS) 则是改良了CDMI, 将节段长度引入自变量, 其公式为MEGS=1.8×壁厚+0.08×肠壁T2信号+0.19×长度-0.192。MEGS以MRE表现为依据, 结果客观, 且与粪便钙卫蛋白水平相关[18]。MEGS对抗TNF治疗的CD患者的反应良好, 可作为观察者间一致性的标准[19]。
2.10、 Lémann评分
Lémann评分是一个评估CD患者肠道损伤程度而不是疾病活动度的模型[20]。该评分采用多重线性回归模型, 以体格检查、内镜与影像学的结果为依据, 以上消化道、小肠、结肠和肝门4块区域的情况, 估计CD患者肠道总体的损伤程度。该评分的有效性经过5个国家24个中心验证, 对临床有一定指导意义。Lémann评分对损伤的改变敏感[21], 使用Lémann评分评估CD患者损伤程度可能有助于管理CD患者, 可能减少严重损伤的发生[22]。
2.11、 炎症性肠病指数
炎症性肠病指数 (inflammatory bowel disease index, IBDEX) 是Laith等于2015年所建立的模型, 用于评估所有成年人IBD严重程度[23]。该模型采用主成分分析等方法从已收集的临床资料中挑选了14项指标, 其总分为各项之和, 其指标均为临床症状, 且该模型未经过多中心验证, 其应用仍需进一步研究。
2.12、 UC和CD整体疾病严重程度指数
UC整体疾病严重程度指数 (UC overall disease severity index) 和CD整体疾病严重程度指数 (Crohn's disease overall disease severity index) 是COREY等于2016年建立的评估IBD的模型[24], 该指数采用了联合分析 (conjoint analysis) 的方法, 分别创建了13个项目和16个项目的量表, 以评估UC和CD的严重程度, 然而该模型未经过严格验证, 其应用仍需进一步研究。
3、 经典数学模型与新模型评价
上述数学模型均有一定的特色, 如Short CDAI以稀便、腹痛等临床表现为主要指标, Lewis评分则评价胶囊内镜下小肠病变, SES-CD使用内镜评估病变, MaRIA和Clermont评分则以磁共振影像学表现为基础。但是上述模型均以临床评估或形态学为基础, 其中临床评估易受患者及临床医师主观因素的影响, 而形态学依据以病理、影像及内镜为基础, 其费用相对昂贵, 在基层单位不易开展。相比之下, 实验室指标尤其是外周血的实验室数据相对容易获取, 成本不高, 且具有较大的客观性, 但是上述MM均未结合或很少结合实验室数据, 因此其评价效能存在一定的局限性。
为进一步改良评估IBD预后的数学模型, 笔者近年在实验性结肠炎大鼠模型上发现CD8+CD28+/CD8+CD28- T细胞比值 (平衡) 越低, 其预后越差, 且与病程节点存在显着相关[25]。由于IBD可分为缓解期及活动期, 后者是导致病情恶化的关键, 因此笔者将该研究从实验动物过渡到患者, 发现CD8+CD28+/CD8+CD28- T细胞比值的降低可预测IBD患者由缓解期进展为活动期[26], 这为临床策略的制订提供了量化参考。由于狭窄及穿透 (即蒙特利尔分型的B2和B3型) 是CD患者的手术指征, 此两型合称为复杂型或具有并发症的CD (complicated CD) , 然而如何预测由无狭窄无穿透 (即B1型) 进展为B2或B3型, 是一个关键的临床问题。为解决该问题, 笔者在此前研究基础上, 发现了B2或B3型的CD患者的CD8+CD28+/CD8+CD28- T细胞比值较B1型明显降低, 且该比值可以敏感预测B1患者进展为B2或B3[27], 具有显着的实用性及创新性。
由于IBD的基本发病机制是免疫紊乱尤其是T细胞功能的异常, 因此基于上述工作基础, 笔者认为结合实验室尤其是免疫学指标尤其是T细胞, 有助于发挥IBD数学模型在鉴别诊断、疗效评价及预后判断等领域的作用。
4、 展 望
随着计算机、数学及临床医学等学科的发展, 数理统计学在医学中的应用也在持续上升。从医学参考值范围的建立到各种评分系统的应用, 在现代医学中, 数学和统计学对于医学研究和临床工作越来越重要。在IBD中, 数学和统计学的应用较为广泛, 医学工作者采用了各种数学方法建立模型, 特别是对于CD活动度或疾病严重程度。然而, IBD数学模型的研究仍存在较大的进步空间。
4.1、 现有模型方面
IBD的数学模型主要为CD活动度评估模型, 而关于UC的数学模型较少。一些在临床上常用的分型系统, 如UC的Truelove-witts分型[28]、蒙特利尔分型[29]等并未严格采用数学方法建立。而且, 在临床中缺少IBD的诊断和预测预后的模型。这就需要临床工作者和医学研究人员进行更多的研究以建立新的数学模型。
4.2、 建模方法方面
在IBD数学建模方法的选择中, 许多研究人员采用了线性模型来描述IBD的各种性质。然而, 人体是典型的非线性复杂系统, 某些初始参数或变量的微小改变可以导致结果的巨大差异。虽然简单的线性模型可以在一定程度上描述人体, 但是实际上与人体真实情况并不完全一致。对此, 研究人员可以采用近些年发展出的新算法解决问题, 如贝叶斯算法、遗传算法、神经网络算法、模糊逻辑算法等, 但是这就对研究人员的数学和计算机素养提出了较高的要求。
4.3、 信息技术方面
随着信息技术的发展, 数据的收集分析越来越容易, 而人工智能的发展也给研究人员提供了新的工具用以研究IBD, 其中医疗大数据就可以在一定程度上克服传统抽样统计的不足, 并且让建立数学模型变得更加容易, 同时也降低研究成本[30]。
4.4、 实验室指标进展方面
现有的IBD数学模型的项目比起客观的指标, 更多依赖于人的主观判断, 今后IBD数学模型可以结合廉价、易于采集标本的实验室检查结果, 例如血红蛋白、血小板、大便OB等, 同时外周血免疫细胞尤其是T细胞亚群在预测IBD预后的发展, 也说明了免疫指标在IBD数学模型的建立中有着巨大的潜力。
综上所述, 当前的IBD数学模型虽然可用于评估IBD病情, 但仍存在效能不高、成本昂贵或评分过程复杂等局限, 而实验室指标特别是外周血T细胞亚群等免疫学指标, 具有标本易获取、检测成本低等优点, 在IBD新型数学模型的建立和改良中有着较大潜力, 因此如果引入上述指标建模, 将有助于提高模型的特异性及敏感性。
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