摘要：目的：通过急性脑梗死静脉溶栓后再梗死的相关因素分析，旨在发现溶栓后再梗死的高危因素，为临床干预溶栓后再梗死提供理论依据。方法：回顾性分析2016年9月-2022年2月收治的101例发病时间＜4.5h、接受阿替普酶静脉溶栓的急性脑梗死患者的临床资料。静脉溶栓后神经功能缺损症状改善后再次加重或症状消失后再次出现者为再梗死组，其余患者为未再梗死组。分别采集比较2组性别、年龄、脑血管病危险因素、发病至接受溶栓时间、入院时国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、中风病临床症候评分、血脂、血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、凝血功能等指标。结果：入组患者再梗死发生率为15.84%。再梗死组年龄、入院时NIHSS评分、中风病临床症候评分、空腹血糖、D-二聚体、纤维蛋白原水平显着高于未再梗死组，差异有统计学意义。结论：年龄、NIHSS评分、中风病临床症候评分、空腹血糖、D-二聚体、纤维蛋白原等指标与静脉溶栓后再梗死存在相关性，可能为溶栓后再梗死预测因子。
关键词：溶栓后再梗死;溶栓后再闭塞;静脉溶栓;相关因素;
Abstract：Objective: Through the analysis of related factors of reinfarction after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction, the aim is to find the high risk factors of reinfarction after thrombolysis, and to provide theoretical basis for clinical intervention of reinfarction after thrombolysis. Methods: The clinical data of 101 acute cerebral infarction patients with onset time <4.5 hours who received intravenous alteplase thrombolysis from September 2016 to February 2022 were retrospectively analyzed. After intravenous thrombolysis, the symptoms of neurological deficits aggravated after improvement or reappeared after the symptoms disappeared, were in the reinfarction group, and the rest were in the non-reinfarction group. The gender, age, risk factors of cerebrovascular disease, time from onset to thrombolysis, National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score at admission, stroke clinical symptom score, blood lipid, blood sugar, glycosylated hemoglobin, and isotype were collected and compared between the two groups. Cysteine, high-sensitivity C-reactive protein, coagulation function and other indicators. Results: The incidence of reinfarction among the enrolled patients was 15.84%. Age, NIHSS score at admission, stroke clinical symptom score, fasting blood glucose, Ddimer, and fibrinogen levels in the reinfarction group were significantly higher than those in the non-reinfarction group, and the difference was statistically significant. Conclusion: Age, NIHSS score, stroke clinical symptom score, fasting blood glucose, D-dimer, fibrinogen and other indicators are correlated with reinfarction after intravenous thrombolysis,and may be predictors of reinfarction after thrombolysis.
Keyword：Reinfarction after thrombolysis; Reocclusion after thrombolysis; Intravenous thrombolysis; Related factors;
急性脑梗死又称缺血性中风病、缺血性脑卒中，是临床中发病率较高的急危重脑血管疾病，严重威胁全球人民身体健康。在我国，脑卒中是主要死因，多年来脑卒中发病率、复发率、致残率和死亡率都居高不下，并且缺血性脑卒中占比逐年上涨，现占我国全部脑卒中的71.55%[1]。阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓是国内外指南推荐的最有可能恢复急性期脑梗死患者神经功能的治疗方法之一[2]，可迅速使梗死区闭塞的血管再通，从而使局部脑组织缺血缺氧造成的神经功能损害症状和体征获得改善或消失。但在部分患者静脉溶栓治疗后，神经功能缺损症状获得改善后再次加重或症状消失后再次出现（头颅CT排除出血转化），临床称溶栓后再梗死或溶栓后再闭塞。本研究通过分析急性脑梗死阿替普酶静脉溶栓后再梗死的相关因素，旨在发现溶栓后再梗死的高危因素，为急性脑梗死溶栓后再梗死预防及早期治疗提供一定参考。
资料与方法
1 诊断标准
1.1 中医诊断标准
符合国家中医药管理局脑病急症协作组制定的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[3]的诊断标准：(1)起病急，发病前可有诱因，或有头晕、头痛、黑朦等先兆症状；(2)临床表现包括半身不遂、神识昏蒙、言语蹇涩、不语、偏身感觉异常、口舌歪斜、头痛、眩晕、瞳神变化、饮水呛咳、目偏不瞬、共济失调等；(3)影像检查提示有责任病灶。
1.2 西医诊断标准
符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]急性缺血性脑卒中的诊断标准：(1)急性起病；(2)出现一侧面部或肢体麻木或无力、语言障碍等局灶神经功能缺损症状；(3)头颅CT/MRI发现责任病灶。
2 入组标准
2.1 纳入标准
(1)满足诊断标准；(2)具有rt-PA静脉溶栓适应症；(3)发病时间<4.5h。
2.2 排除标准
(1)合并脑肿瘤、颅脑外伤、血液系统疾病、脑血管畸形、颅外动静脉疾病及其他原因不明等引起的缺血性中风病患者；(2)心、肝等内脏器官功能衰竭者；(3)阿替普酶静脉溶栓后血管内介入手术者；(4)溶栓后出血转化者；(5)恶性肿瘤者。
3 一般资料
选取2016年9月-2022年2月本院收治的101例的发病时间<4.5h、接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者作为研究对象。根据静脉溶栓后神经功能缺损症状改善后再次加重或临床症状消失后再次出现（头颅CT排除出血转化）者为再梗死组，其余患者为未再梗死组。再梗死组患者为16例，未再梗死组患者为85例。
4 资料收集
溶栓前由脑病科专科医师按照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、中风病临床症候评价量表（中药新药临床疗效评价标准）进行评分，同时采集患者病史，包括姓名、性别、年龄以及吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病、房颤、脑梗死等脑血管病危险因素，采集并记录低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、同型半胱氨酸（HCY）、超敏C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）等检验结果。
5统计学分析
采用SPSS 23.0进行数据处理，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，计量资料以表示，满足正态性采用两独立样本t检验，不满足正态性则采用秩和检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1 2组患者性别、年龄比较
2组患者的性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），再梗死组年龄（70.44±8.76）岁显着>未再梗死组（62.53±12.15）岁，差异有统计学意义（P=0.015<0.05）。见表1。
表1 2组患者性别、年龄比较
2 2组患者脑血管病危险因素比较
2组患者吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病、房颤、脑梗死等脑血管病危险因素比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 2组患者发病至接受溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、中风病临床症候评分比较
再梗死组发病至接受溶栓治疗时间较未再梗死组长，但差异无统计学意义（P>0.05）。再梗死组入院时NIHSS评分显着高于未再梗死组，差异有统计学意义（P<0.05）。再梗死组中风病临床症候评分显着高于未再梗死组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
4 2组患者血脂、血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白等指标比较
再梗死组患者LDL-C、HDL-C、TC、HbA1c、HCY、CRP等参数水平稍大于未再梗死组，再梗死组TG水平小于未再梗死组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。再梗死组患者空腹血糖水平明显较未再梗死组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
5 2组患者凝血指标比较
再梗死组患者血小板计数较未再梗死组低，但差异无统计学意义（P>0.05）。2组患者D-二聚体、纤维蛋白原水平比较，再梗死组患者D-二聚体显着高于未再梗死组，差异有统计学意义（P<0.05）；再梗死组患者纤维蛋白原显着高于未再梗死组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。
讨论
急性脑梗死最有效的治疗方法是血管再通，主要分为药物静脉溶栓和血管内介入治疗两大类[1]，后者要求技术难度高，不易普及。rt-PA是唯一经美国食品药品监督管理局正式批准的用于治疗急性脑梗死的有效药物[2]。但部分患者静脉溶栓治疗后会再次发生脑梗死。溶栓后再梗死的发生率通常在12%～34%[5,6]。本研究入组患者静脉溶栓后发生再梗死16例，发生率为15.84%。分析急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后发生再梗死的原因可能是[7,8,9]:(1)阿替普酶在促进纤溶的同时，激活凝血系统，纤溶酶受到刺激后增加多种凝血因子的局部浓度，激发凝血机制；(2) rt-PA静脉溶栓后仍有部分血栓残留或血栓完全溶解，使血管内皮细胞受到损伤，遗留一定的新鲜创面，吸引血小板粘附、聚集，导致血管内残留斑块增大或再次形成血栓；(3) rt-PA冲击闭塞的脑血管，导致血栓崩解成碎片，其碎片可堵塞远端小血管，形成新的梗死灶而使神经功能缺损症状加重或再次出现。
表2 2组患者脑血管病危险因素的比较
表3 2组患者发病至接受溶栓治疗时间、入院时NIHSS评分、中风病临床症候评分比较
表4 2组患者血脂、血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白指标等比较
表5 2组患者凝血指标比较
急性脑梗死在祖国医学中称为缺血性中风病。缺血性中风病的主因为风、痰、瘀、气、火、虚[10]为患。素体气血亏虚，卫外不固，外感风邪乘虚而入，致使血运不畅，或脾胃气虚，失于运化，聚湿生痰，痰湿郁而化热，致气血瘀滞，痰瘀留滞脉络，或情志不遂，肝郁气滞，夹痰夹瘀，阻滞血运，或肝肾阴精不足，水不涵木，肝火偏盛，肝阳上亢，或郁怒过度，火热内生，心火、肝火亢盛，上逆冲脑，皆可发为中风病。中风病临床症候评价量表中除了包含肢体活动不遂、言语謇涩或不语、肢体麻木、口舌歪斜等神经系统缺损症状的评分，还纳入了风、痰、瘀、气、火、虚等病理因素所致的头痛、头晕目眩、口唇紫暗、神疲乏力、气短懒言、心烦易怒、心悸健忘、咽干口苦、胸闷气短等各种临床症状。本研究中，再梗死组中风病临床症候评分显着高于未再梗死组，差异有统计学意义，提示中风病临床症候评分是溶栓后再梗死的高危因素，评分越高表示患者的临床症状越严重，再梗死发生的风险越高。通过对中风病患者进行中风病临床症候评分，可较为全面的评估患者的病情，指导临床辨证用药，减少再梗死的发生风险。
多研究表明，rt-PA静脉溶栓能改善不同年龄段的急性脑梗死患者的神经功能缺损症状及体征，但高龄患者进行溶栓治疗效果较低龄患者稍差，并发症发生的可能性较大[11,12]。本研究中再梗死组年龄显着大于未再梗死组，差异有统计学意义，提示高龄患者溶栓后发生再梗死的可能较大，与其研究结果一致。急性脑梗死发生后，缺血脑组织中心形成核心梗死区，但在其周围形成尚未完全坏死、以神经元凋亡为主的缺血半暗带，缺血半暗带随着缺血时间延长而逐渐形成核心梗死区，及时进行再灌注治疗尚可挽救这部分神经细胞[13]。因此，发病至接受溶栓治疗的时间越长，获益越差，溶栓治疗后再梗死的发生风险越高[14,15]。本研究再梗死组发病至接受溶栓时间较未再梗死组长，但差异无统计学意义，这可能与本次研究样本量较小有关，需进一步扩大样本量验证其结论。
NIHSS评分可反映急性脑梗死患者的严重程度，评分越高表明神经功能损伤程度越重。本研究中再梗死组入院时NIHSS评分大于未再梗死组，差异有统计学意义，提示入院时NIHSS评分越高，rt-PA静脉溶栓后越可能发生再梗死。有学者认为NIHSS评分越高则患者血管阻塞程度越严重，并认为对于血管阻塞程度较大的患者，进行溶栓治疗后部分再通的血管仍易在梗死处形成血流剪切力，这对血小板的活化、粘附、聚集起到了很大的促进作用，进而导致管腔内残余的血栓再次堆积阻塞血管，造成新的梗死灶[16,17]。因此，对入院时NIHSS评分较高的患者，在rt-PA静脉溶栓治疗之后应及时准备进行血管内介入治疗。研究表示高血糖可使纤溶、抗凝系统异常，进而降低rt-PA的溶栓效果，影响预后[18]。高血糖是缺血性脑卒中发病的高危因素，也是其预后不良的危险因素[19]。本研究中再梗死组患者空腹血糖水平明显较未再梗死组高，差异有统计学意义，推测原因为高血糖通过促进凝血酶的产生和激发组织因子，影响凝血系统，从而促进血液凝固[20]，导致溶栓后再梗死的发生。严格的血糖控制可明显改善急性脑梗死患者的神经功能缺损症状及体征，降低其死亡率[21]。因此，对于血糖水平较高的急性脑梗死患者应及早采取降糖治疗。D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，高水平D-二聚体可反映血液高凝状态和继发性纤维蛋白溶解亢进[22]，在诊断和判断血栓性疾病的预后中具有重要的价值。吕涛等[23]对国内外有关D-二聚体与急性脑梗死相关性的临床研究进行归纳，发现高水平D-二聚体是急性脑梗死患者病情发展以及早期预后不良的危险因素，并且降低D-二聚体水平有助于改善急性脑梗死患者预后，减少并发症发生。本研究中再梗死组患者D-二聚体显着高于未再梗死组，差异有统计学意义，与前人研究结果相符。纤维蛋白原可作为凝血因子，直接参与凝血、血小板聚集和纤溶等过程，且对评估血栓性疾病病情严重程度及预后有重要价值[24]。本次研究中，再梗死组患者纤维蛋白原显着高于未再梗死组，差异有统计学意义，提示溶栓前血液纤维蛋白原水平可能为溶栓后再梗死预测因子。胡波[25]等人发现纤维蛋白原水平与急性脑梗死患者病情严重程度具有相关性，血液中纤维蛋白原水平越高，更易促进血栓形成，造成再梗死。
综上所述，年龄、入院时NIHSS评分、中风病临床症候评分、空腹血糖、D-二聚体、纤维蛋白原等指标与静脉溶栓后再梗死存在相关性，可能为溶栓后再梗死预测因子。密切观察NIHSS评分、中风病临床症候评分，监测血糖、D-二聚体、纤维蛋白原水平对判断急性脑梗死病情进展及预后有重要意义。
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