生物医学领域中量子力学的运用探讨

生活中的力学论文第七篇：生物医学领域中量子力学的运用探讨

 

　　摘要：量子力学是描述微观粒子运动规律的物理学分支。随着量子理论的快速发展以及仪器和技术的进步，基于量子力学原理的各项技术在不同学科得到应用，如量子计算、量子通讯、量子计量、量子成像、量子点荧光技术以及计算机辅助药物设计等，这些技术的应用为科研工作提供了极大的便利。文章主要综述了量子力学在生物医学领域的应用。

 

　　关键词：量子力学; 量子技术; 生物医学;

 

　　Quantum mechanics in biomedical science

 

　　FANG Huiling WANG Hualiang

 

　　Shanghai Center for Clinical Laboratory

 

　　Abstract：Quantum mechanics is a branch of physics,which studies the laws of motion of particles at small scales and atoms at low energy levels. As a result of the rapid development of quantum theory and progress in instruments and techniques,various quantum techniques based on quantum theory are widely used in different disciplines,including quantum computing,quantum communication,quantum metrology,quantum imaging,quantum dot luminescence and computer-aided drug design,which makes scientific researches more convenient. Selected applications for quantum mechanics are given in this review mainly focusing on the perspective of biomedical science.

 

　　量子是表现某物质或物理量特性的最小单元。德国物理学家M·普朗克在1900年提出“黑体辐射中的辐射能量是不连续的，只能取能量基本单位的整数倍”这一假设。除能量可以表现出这种不连续的分离化性质外，其他物理量，诸如角动量、自旋、电荷等也都表现出这种不连续的量子化现象。同时量子还呈现出量子相干、量子纠缠、量子不确定性等特性。在薛定谔、波尔、狄拉克等诸多科学家的努力下，逐步完善形成描述微观世界结构、运动与变化规律的量子力学，发展成为区别于以牛顿力学为代表的经典物理的重要现代物理理论。量子力学理论与其他传统学科综合交叉形成量子技术这一新兴学科。DOWLING等[1]将量子技术分为五大类，分别为量子信息技术、量子电机系统、相干量子电动学、量子光学和相干物质技术。随着科学技术的快速发展，量子技术已涉及计算、信息、能源、医疗、军事探测等多个领域，成为众多学科的研究热点。我国于2014年成立中国科学院量子信息和量子科技前沿卓越创新中心，着重进行量子信息研究，以解决量子科技革命的前沿问题。目前，我国量子力学及量子技术在计算机、信息以及军事等领域的应用水平已居世界前列，但关于其在生物医学方面的报道较少。为此，文章主要对国内外量子力学及相关技术在生物医学领域的应用进行综述，为今后的科学研究或技术革新提供一定的参考。

 

　　1 量子力学与计量检测

 

　　量子物理学和计量学的结合产生了量子计量学，其研究内容主要是复现计量单位，建立计量基准。目前，国际单位制的7个基本单位（m、kg、s、mol、A、开尔文、坎德拉）除质量单位外，其他6个单位均已直接或间接实现量子计量基准，克服了传统“实物基准”量值传递时精准度降低、基准物质量值缓慢改变以及遭遇灾害受损后难于复原等诸多缺陷，提高了计量精准度。

 

　　质量单位量子计量基准是量子计量基准研究的难点[2]，目前已提出的3种方案（硅球法[3]、瓦特天平法[4]和能量天平法[5]）虽有一定的进展，但其测量精准度依旧不能满足国际质量咨询委员会的要求。以量子力学和微波波谱学理论为基础的原子钟在时间计量精度上比分子钟更为精确，飞秒激光技术的出现与应用使其成为目前最为准确的时间频率标准。目前，结构日臻完善的原子钟有铷钟、氢钟、铯钟。近年来的研究显示，原子钟作为时间计量基准精准度可达到10-18量级[6]，已成功应用于通信、定位等领域。量子计量基准的优势不仅体现在时间度量中，在长度、温度、光度、电流、力学测量中都有明显的优势。

 

　　量子力学在计量检测中的另一重要应用体现在伴随着量子技术和计算机技术的发展而得到发展的计量检测技术中，如在测力技术中，量子技术的应用使得测量范围从动物肌肉纤维拉力（nN级别）到材料性能测量（MN级别），测力两端比值可达到1016。HOSSEINI等[7]在周期性静止反馈激光冷却模式下，运用复合纳米材料作为振荡器实现了室温快速感应测力，测量灵敏度高达10-16 N。此外，在计量检测中常用的一些测量传感器中也有量子技术的应用。量子传感器中高度集成化电路、微机的应用并结合计算机控制系统，可有效提高测量灵敏度和精密度，增强检测性能，可广泛应用于位移、压力、温度、成像和定位等测量领域。

 

　　2 量子力学与临床医学

 

　　根据量子物理学的理论，组成生命个体的分子也存在于基本粒子运动产生的微弱磁场中。科学家们认为可以应用量子力学原理来解释生物分子的结构功能和细胞的分化、遗传和变异等生命现象，由此产生了量子医学这一新兴学科。量子医学可应用量子物理理论对生理现象进行建模，如WOOLF等[8]的视觉神经生理模型，他们应用现有的电子设备对生命个体进行研究[9]。20世纪20年代，美国学者Nelsem首先研制出人体超速扫描系统，可对机体进行多种物理参数测量，随后日本、韩国、德国等国家相继研制出量子共振检测仪（quantum resonance spectrometer,QRS），使得量子能量检测成为临床医学的研究热点，在健康普查、过敏原识别、肿瘤[9]和精神疾病[10]研究中广泛应用。UTHAMACUMARAN[11]从量子力学的角度对癌症提出了新的假设，认为癌症细胞的分化与细胞所处的微环境相互作用，是量子选择性适应的结果。但是量子能量检测是否能够作为临床诊断的依据一直存在很大的争议。在复杂的人体环境中，能否准确检测出微弱磁场环境下健康细胞与异常细胞的差异是争议的核心问题。

 

　　3 量子力学与计算机辅助药物设计研究

 

　　面对不断出现的各种类型新型疾病，寻找可以治愈疾病的药物至关重要。随着科学家对疾病研究的不断深入，现有的治疗药物需要不断更新、优化，这对治疗药物的设计和制备提出了更高的要求。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药模拟实验成为药物设计的新方法。计算机辅助药物设计（computeraided drug design,CADD）以量子力学、分子动力学等理论为基础综合应用X-单晶衍射技术和各类信息研究药物与酶、受体等的相互作用及构效关系，形成药物模型，从而达到药物设计的目的。

 

　　L-色氨酸是维持人体正常氮平衡的必需氨基酸，吲哚胺2,3双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）是其代谢的关键限速酶。近年来，有研究发现IDO1基因表达上调与多种肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌和肝细胞癌等）的不良预后相关[12,13,14,15]，因此IDO1抑制剂成为癌症治疗的新靶点。ZOU等[16]采用CADD对IDO1进行结构研究，应用诱导契合和分子动力学模拟原理系统阐述了IDO1与其抑制剂的结构及IDO1的配体结合模式。并在此基础上，进行量子力学计算和分析，通过分子静电势能计算、量子力学/分子动力学（quantum mechanics/molecular mechanics,QM/MM）计算和非键结合力计算，进一步解释了一些关键氨基酸残基在配体结合时的重要功能和作用。应用这些方法进行药物设计不仅能加快新药设计的速度，提供全面的模拟结构功能信息，还能节约大量的人力和物力。这种量子力学与分子动力学结合的方法被广泛应用于各种化学过程的建模中，如化学反应机制研究[17,18]、氨基酸及蛋白质的能量和结构分析[19,20]、药物开发[16,21]等，为处理庞大且复杂的体系奠定了基础。

 

　　4 量子成像

 

　　成像是对物体位置的识别。传统成像技术结合量子信息和量子光学的理论及技术被称为量子成像。量子成像可以通过有空间分辨率的探测器记录空间非相干光场在不同时刻的空间强度分布。基本原理为：用分束器分1束光照射在待成像物体上，经反射或透射，由透镜和单光子探测器检测强度，然后通过强度关联运算，评估2束光场空间的时空关联，从而实现对物体成像。成像光源既可以是经典光源也可以是热光源，既可以是相干光源，也可以是非相干光源[22,23]。量子成像在材料检测、生物体和医学成像均有重要应用。

 

　　利用光电增益放大一个事件中的闪烁光，并通过电荷耦合器件或互补式金属氧化物半导体传感器进行成像的电离辐射量子成像探测器（ionizing-radiation quantum imaging detector,iQID）对α、中性或β电离辐射粒子以及这些粒子的裂变碎片都有很高的成像灵敏度和空间分辨率[24]。将iQID单粒子成像用于数字自显影技术和放射免疫治疗有助于临床医生对肿瘤切除术后进行放射性核素治疗的患者体内的放射性核素分布及吸收进行定量和定位评估，以提高恶性肿瘤的治愈率[25]。MACHIDA等[26]将量子计数技术应用到乳腺X线摄影中，通过探测量子能量信息后图像重建获得乳腺组织分布信息的量子图像，既快速、简便又能降低辐射剂量，同时获得较传统方法画质更好的图像。医学超声检查时，也常会受到噪声干扰而掩盖一些细微的组织结构特征，从而影响临床医师后续的诊断和治疗。付晓薇等[27]在偏微方程（partial differential equation,PDE）抑制噪声图像的基础上将量子信号处理与图像处理技术相结合，提出一种量子衍生的PDE医学超声图像去斑方法，能有效去除超声时乘性斑点噪声的干扰，并且避免了图像细节的损失，为医学图像处理提供了一种新的方法。

 

　　5 量子点技术

 

　　量子点是指加工直径为纳米级别的一类半导体晶体材料。当颗粒半径接近或小于玻尔半径时，尺寸限域将引起尺寸效应、量子限域效应、宏观量子隧道效应和表面效应等量子效应，使其表现出许多不同于宏观材料的物理化学性质。使用一定波长的光激发量子点后，量子点可发出明亮的光。量子点粒径不同，所发出的荧光也不同，并且具有高量子产率、窄荧光发射谱带、高吸收性、长时间的循环转移能力及抗光致漂白能力强等优点。这种独特性质是传统染料无法比拟的，因此其在生物医学分析领域的应用引起了科学家们的广泛关注。

 

　　5.1 细胞成像或活体成像

 

　　通过共价结合或静电吸附的方法将量子点与生物分子偶联结合，利用量子光学特性，将量子点制备成稳定、明亮的荧光基团，合成的荧光探针具有光稳定性、高空间分辨率和单分子水平的灵敏度等优点。这种荧光探针用于细胞免疫荧光标记后可以用于包括膜蛋白质、微管、肌动蛋白及核抗原膜染色在内的各种研究[28]，观察蛋白质合成、运输等多种细胞内过程。将量子点标记的荧光探针注射到生物体内，利用偶联生物分子的靶向定位作用可观测肿瘤的转移情况并进行医学成像[29,30,31]。ZHANG等[32]将碘包被的碳量子点作为计算机断层扫描造影剂，其性能比传统X射线更为优越且具有良好的生物相容性。随着研究的深入，量子点在生物成像中的应用越来越广泛，实现光电成像和癌症光热光谱分析/光动力治疗的多功能量子点[33]已被广泛关注。

 

　　5.2 临床检验

 

　　量子点荧光特性的另一重要应用为临床检验。量子点表面修饰后直接标记抗体或标记于亲和素-生物素检测系统中，作为酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）中的酶标二抗，可通过与标准荧光强度比对来实现定量检测。这种方法已成功用于血清前列腺特异性抗原、甲胎蛋白、丙型肝炎病毒核心抗原和弓形虫抗体等多种物质的检测。将偶联有特异性抗体的量子点固定在硝酸纤维膜上，采用免疫层析技术对血液中的降钙素原和人绒毛膜促性腺激素进行快速荧光定量检测，与传统的胶体金法相比，具有更好的特异性和敏感性，且需要的样本量更少，检测时间更短。量子点可作为发光剂或激发剂替代化学发光系统中的传统发光物质，也可作为电化学反应系统中电极表面的修饰剂，增强电子转移效率[34]，还可将量子点标记与流式细胞术结合用于微流控芯片分析[35]，提高临床分析的自动化检测效率。

 

　　微生物检测的“金标准”是分离培养鉴定，但这种方法耗时长，往往不能满足临床因疾病进展而提出的快速诊断的需求。微生物特异核酸片段检测和免疫学方法（ELISA等）能实现快速检测，但方法的敏感性存在较多问题。LIU等[36]用量子点标记细菌表面膜蛋白IgG对金黄色葡萄球菌进行荧光测定，为临床细菌检测提供了快速、准确的定量方法。SONG等[37]采用量子点标记结合多克隆抗体磁珠，成功对复杂生物样本中的布鲁菌进行定量检测，将检测时间从2～3 d缩短到2 h。量子点也已经应用于病毒核酸检测[38,39]。量子点标记寡核苷酸片段作为基因探针结合荧光共振能量转移原理进行目的基因检测，其灵敏度是常规检测方法的100倍[40]。

 

　　量子点还可用于生物样本中金属离子[41,42]、氟化物[43]、2,4,6-三硝基苯酚（苦味酸）[44]的检测，目前研究较多的是硒化镉（CdSe）、硫化锌（Zn S）、硫化镉（Cd S）、碲化镉（CdTe）、硫化铅（PbS）等的检测。

 

　　量子点材料的应用为生物医学和检验技术带来新的发展机遇，但量子点的荧光闪烁现象、发光稳定性、粒径均一性和空间位阻效应是其临床应用需要解决的主要问题。随着应用范围的拓展，量子点在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄以及如何研制出对生物体和环境无害或低毒性量子点是未来研究的重点。

 

　　6 小结

 

　　量子力学原理及量子技术应用主要可以分为2个方向：一是对于物质量子系统的测量，如单光子探测、量子计算机和量子通信等；二是应用量子力学的方法原理或物质的量子效应开发新的技术，如原子钟、量子点等。量子检测具有高灵敏度、高精度等诸多优点，但是同时也存在一些局限性。量子相干和退相状态、研究对象和环境的噪声干扰以及量子态的固有不确定度是新技术应用时需要考虑的影响因素。目前，对于量子技术的开发和研究转化多处于初步阶段，相信随着科学技术的发展和研究的深入，量子力学和量子技术将会在临床医学领域得到越来越广泛的应用。

 

　　参考文献

 

　　[1] DOWLING J P,MILBURN G J. Quantum technology:the second quantum revolution[J]. Philos Trans A Math Phys Eng Sci,2003,361(1809):1655-1674.

　　[2] JONES N. Tough science-five experiments as hard as finding the Higgs[J]. Nature,2012,481:14-17.

　　[3] ANDERAS B,AZUMA Y,BARTL G, e t a l.Determination of the avogadro constant by counting the atoms in a 28Si crystal[J]. PRL,2011,106(3):030801.

　　[4] STEINER R. History and progress on accurate measurements of the Planck constant[J]. Rep Prog Phys,2013,76:016101.

　　[5] ZHANG Z H,HE Q,LI Z K,et al. Recent development on the Joule Balance at NIM[J]. IEEE Transact Instrum Mea,2011,60(7):2533-2538.

　　[6] HINKLEY N,SHERMAN J A,PHILLIPS N B,et al. An atomic clock with 10(-18)instability[J]. Science,2013,341(6151):1215-1218.

　　[7] HOSSEINI M,GUCCIONE G,SLATYER H J,et al.Multimode laser cooling and ultra-high sensitivity force sensing with nanowires[J]. Nat Commun,201,5:4663.

　　[8] WOOLF N J,HAMEROFF S R. A quantum approach to visual consciousness[J]. Trends Cogn Sci,2001,5(11):472-478.

　　[9]陈亦欣，文飞球，徐敏，等.量子医学在恶性肿瘤监测中的作用研究[J].中国临床医学，2005,12(4):738-739.

　　[10] ZHANG Y,LIU F,SHI J,et al. Exploratory quantum resonance spectrometer as a discriminator for psychiatric affective disorders[J]. J Nerv Ment Dis,2014,202(4):287-291.

　　[11] UTHAMACUMARAN A. A biophysical approach to cancer dynamics:quantum chaos and energy turbulence[J].Biosystems,2017,156-157:1-22.

　　[12] OKAMOTO A,NIKAIDO T,OCHIAI K,et al.Indoleamine 2,3-dioxygenase serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells[J]. Clin Cancer Res,2005,11(16):6030-6039.

　　[13] INO K,YOSHIDA N,KAJIYAMA H,et al. Indoleamine2,3-dioxygenase is a novel prognostic indicator for endometrial cancer[J]. Br J Cancer, 2006,95(11):1555-1561.

　　[14] BRANDACHER G,PERATHONER A,LADURNER R et al. Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer:effect on tumor-infiltrating T cells[J]. Clin Cancer Res,2006,12(4):1144-1151.

　　[15] PAN K,WANG H,CHEN M S,et al. Expression and prognosis role of indoleamine 2,3-dioxygenase in hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(11):1247-1253.

　　[16] ZOU Y,WANG F,WANG Y,et al. Systematic study of imidazoles inhibiting IDO1 via the integration of molecular mechanics and quantum mechanics calculations[J]. Eur J Med Chem,2017,131:152-170.

　　[17] WARSHEL A,LEVITT M. Theoretical studies of enzymic reactions:dielectric,electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reacton of lysozyme[J]. J Mol Biol,1976,103(2):227-249.

　　[18] ABE Y,SHOJI M,NISHIYA Y,et al. The reaction mechanism of sarcosine oxidase elucidated using FMO and QM/MM methods[J]. Phys Chem Chem Phys,2017,19(15):9811-9822.

　　[19] YU Z,LI P,MERZ KM Jr. Using ligand-induced protein chemical shift perturbations to determine protein-ligand structures[J]. Biochemistry,2017,56(18):2349-2362.

　　[20] LANZA G,CHIACCHIO M A. Quantum mechanics approach to hydration energies and structures of alanine and dialanine[J]. Chemphyschem,2017,18(12):1586-1596.

　　[21] BARBAULT F,MAUREL F. Simulation with quantum mechanics/molecular mechanics for drug discovery[J].Expert Opin Drug Discov,2015,10(10):1047-1057.

　　[22]应关荣，刘红林，魏青，等.强度关联三维衍射层析的实验研究[J].光学学报，2009,29(10):2786-2790.

　　[23]汪凯戈.非相干光干涉全息术——光的空间干涉从相干走向非相干[J].中国基础科学，2010,12(1):7-12.

　　[24] MILLER B W,GREGORY S J,FULLER E S,et al.The iQID camera:an ionizing-radiation quantum imaging detector[J]. Nucl Instrum Methods Phys Res A,2014,767:146-152.

　　[25] MILLER B W,FROST S H,FRAYO S L,et al.Quantitative single-particle digital autoradiography withα-particle emitters for targeted radionuclide therapy using the iQID camera[J]. Med Phys,2015,42(7):4094-4105.

　　[26] MACHIDA Y,TOZAKI M,YOSHIDA T,et al.Feasibility study of a breast density measurement within a direct photon-counting mammography scanner system[J].Jpn J Radiol,2014,32(9):561-567.

　　[27]付晓薇，王奕，陈黎，等.量子衍生PDE医学超声图像去斑[J].中国图象图形学报，2015,20(1):125-131.

　　[28] ECKERT M A,VU P Q,ZHANG K,et al. Novel molecular and nanosensors for in vivo sensing[J].Theranostics,2013,3(8):583-594.

　　[29] BALLOU B,ERNST L A,ANDREKO S,et al. Sentinel lymph node imaging using quantum dots in mouse tumor models[J]. Bioconjug Chem,2007,18(2):389-396.

　　[30] CHEN L D,LIU J,YU X F,et al. The biocompatibility of quantum dot probes used for the targeted imaging of hepatocellular carcinoma metastasis[J]. Biomaterials,2008,29(31):4170-4176.

　　[31] KIM S,LIM Y T,SOLTESZ E G,et al. Near-infrared fluorescent type II quantum dots for sentinel lymph node mapping[J]. Nat Biotechnol,2004,22(1):93-97.

　　[32] ZHANG M,JU H,ZHANG L,et al. Engineering iodinedoped carbon dots as dual-modal probes for fluorescence and X-ray CT imaging[J]. Int J Nanomedicine,2015,10:6943-6953.

　　[33] GUO W,QIU Z,GUO C,et al. Multifunctional theranostic agent of Cu2(OH)PO4 quantum dots for photoacoustic image-guided photothermal/photodynamic combination cancer therapy[J]. ACS Appl Mater Interfaces,2017,9(11):9348-9358.

　　[34] FRIGERIO C,RIBEIRO D S,RODRIGUES S S,et al.Application of quantum dots as analytical tools in automated chemical analysis:a review[J]. Anal Chim Acta,2012,735:9-22.

　　[35] CHO J H,KIM M H,MOK R S,et al. Two-dimensional paper chromatography-based fluorescent immunosensor for detecting acute myocardial infarction markers[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2014,967:139-146.

　　[36] LIU Z D,HU P P,ZHAO H X,et al. Carbon nanotubeDNA hybrid used for activity monitoring and inhibitor screening of nuclease[J]. Anal Chim Acta,2011,706(1):171-175.

　　[37] SONG D,QU X,LIU Y,et al. A rapid detection method of brucella with quantum dots and magnetic beads conjugated with different polyclonal antibodies[J]. Nanoscale Res Lett,2017,12(1):179.

　　[38] SHAMSIPUR M,NASIRIAN V,MANSOURI K,et al. A highly sensitive quantum dots-DNA nanobiosensor based on fluorescence resonance energy transfer for rapid detection of nanomolar amounts of human papillomavirus 18[J]. J Pharm Biomed Anal,2017,136:140-147.

　　[39] ZHANG C,CHEN Y,LIANG X. Detection of hepatitis B virus M204I mutation by quantum dot-labeled DNA probe[J].Sensors(Basel),2017,17(5):pii:E961.

　　[40] ZHANG C Y,YEH H C,KUROKI M T,et al. Singlequantumdot-based DNA nanosensor[J]. Nat Mater,2005,4(11):826-831.

　　[41] XU H,WANG Z,LI Y,et al. A quantum dot-based"offon"fluorescent probe for biological detection of zinc ions[J].Analyst,2013,138(7):2181-2191.

　　[42] LIU F,LI S,HU R,et al. Core-shell structured CdTe/CdS@SiO2@CdTe@SiO2 composite fluorescent spheres:synthesis and application for Cd2+detection[J].Luminescence,2017,32(5):723-729.

　　[43] MOHAPATRA S,SAHU S,NAYAK S,et al. Design of Fe3O4@SiO2@carbon quantum dot based nanostructure for fluorescence sensing,magnetic separation,and live cell imaging of fluoride ion[J]. Langmuir,2015,31(29):8111-8120.

　　[44] LIU S,SHI F,CHEN L,et al. Bovine serum albumin coated CuInS2 quantum dots as a near-infrared fluorescence probe for 2,4,6-trinitrophenol detection[J]. Talanta,2013,116:870-875.