摘要：目的 探讨结核性脑膜炎 (TBM) 早期诊断的相关因素。方法 选取太原市结核病医院2015年1月—2017年8月确诊为TBM的早期病人83例, 并选取同时期、年龄匹配, 排除TBM的颅内感染病人20例。比较病人的年龄、性别、发病时间、有无结核接触史、临床表现、脑脊液及影像学检查等临床资料, 分析影响TBM早期诊断的相关因素。结果 单因素分析显示影响TBM早期诊断的影响因素有:临床症状为症状持续>5 d、过去1年内有肺结核接触史或结核菌素皮下试验阳性、发热、颈强直、脑神经麻痹;脑脊液检查为外观清亮、淋巴细胞>50%、蛋白质>1 g/L;影像学检查为脑膜强化、增强前颅底高信号、胸部X线片显示有活动性结核、CT、磁共振 (MRI) 或超声在中枢神经系统 (CNS) 外发现结核灶。多因素Logistic分析结果显示:发热、颈强直、胸部X线片显示有活动性结核, 脑脊液外观清亮、脑脊液蛋白质>1 g/L是影响TBM早期诊断的独立因素。结论 影响TBM早期诊断的相关因素较多, 对有发热、颈强直临床表现及脑脊液外观清亮、脑脊液蛋白质>1 g/L及胸部X线片显示有活动性结核的病人要高度重视, 应联系临床表现及各种辅助检查结果进行综合诊断, 提高TBM的早期诊治率。
关键词：结核性脑膜炎; 脑脊液; 影像学检查; 诊断; 相关因素;
作者简介： *孙支唐, E-mail:13834615692@163.com;
收稿日期：2018-12-10
Received： 2018-12-10
结核性脑膜炎 (tuberculous meningitis, TBM) 是感染结核分枝杆菌而导致的以脑膜为主要病变的非化脓性炎症反应, 最常累及蛛网膜与脊髓膜, 脑实质及血管也常常会受到侵犯。疾病的早期常为单纯型的脑膜炎, 如治疗不及时, 可继续发展为脑膜脑炎型, 晚期甚至可出现蛛网膜黏连及脑水肿等表现[1]。近年来, 艾滋病的流行及人口流动的增加, 使结核病的发病率明显升高, TBM的罹患率也显着增加[2], 同时因抗生素的滥用造成耐药结核病例逐年增多, 不典型TBM的发病率逐年增加, 给TBM的早期诊断带来困难, 延误治疗[3], 导致其病残率、病死率越来越高。本研究拟通过收集太原市结核病医院2015年1月—2017年8月确诊为TBM早期病人的临床资料, 并与同时期、年龄匹配, 排除TBM的颅内感染病人比较, 拟筛选出对TBM早期诊断有意义的独立因素, 提高临床工作者对TBM的早期诊治率, 减少漏诊和误诊。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取太原市结核病医院2015年1月—2017年8月收治的确诊为TBM早期病人83例 (TBM组) 。纳入标准:①符合TBM的诊断标准[4], 临床诊断标准, 具备以下1项或多项脑膜炎的症状和体征, 头痛、易激惹、呕吐、发热、颈强直、抽搐、局灶性神经功能缺损、意识障碍或倦怠;脑脊液的结核杆菌培养为阳性或者是抗酸染色找到了结核分枝杆菌 (MTB) ;②以Ashtekar等[5]研究中对TBM的分期 (早期≤14 d, 中期15～30 d, 晚期≥31 d) 选取病程≤14 d的病人。排除标准:①合并有其他神经系统相关疾病的病人;②合并呼吸道、消化道等中枢神经系统外其他部位感染;③合并糖尿病;④妊娠期、哺乳期或合并免疫系统相关疾病者。另选取同时期、年龄匹配, 排除TBM的颅内感染病人20例作为非TBM组。
1.2 方法
收集两组病人的年龄、性别、发病时间、有无结核接触史、临床表现、脑脊液及影像学检查等临床资料, 分析影响TBM早期诊断的相关因素。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计量资料采用t检验;计数资料采用χ2检验;多因素分析采用Logistic双侧检验[6]。 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 TBM组和非TBM组临床资料比较
两组年龄、性别及既往结核病史比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。详见表1。
2.2 单因素分析
影响TBM早期诊断的临床症状为:发热、颈强直、脑神经麻痹、临床症状持续时间>5 d、过去1年内有肺结核接触史或结核菌素皮下试验阳性, 详见表2。影响TBM早期诊断的脑脊液检查结果为:脑脊液外观清亮、淋巴细胞>50%、蛋白质>1 g/L, 详见表3。影响TBM早期诊断的影像学检查结果为:脑膜强化、增强前颅底高信号、胸X线片显示有活动性结核、CT、磁共振 (MRI) 或超声在中枢神经系统 (tuberculous meningitis, CNS) 外发现结核灶, 详见表4。
表2 两组临床表现对TBM早期诊断影响的单因素分析
表4 两组影像学检查对TBM早期诊断影响的单因素分析
表4 两组影像学检查对TBM早期诊断影响的单因素分析
2.3 多因素Logistic分析
将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic分析, 结果显示:发热、颈强直、胸X线片显示有活动性结核、脑脊液外观清亮、脑脊液蛋白质>1 g/L是影响TBM早期诊断的独立因素, 其中发热、颈强直在TBM早期诊断中影响价值更高。详见表5。
表5 多因素Logistic分析 导出到EXCEL
3 讨 论
根据世界卫生组织 (WHO) 发布的《2017年全球结核病报告》[7]中提到结核病是全世界的第九大死因, 在传染性疾病中位居第一。TBM是一种常见的结核病, 由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性疾病, 多继发于肺部结核浸润病灶血性播散。国内外流行现状表明我国肺结核罹患率仅次于印度, 提醒医务工作者对TBM早期识别、早期诊断尤为关键。但由于该疾病早期临床症状、脑脊液改变尚不典型, 不易与化脓性脑膜炎、隐球菌脑膜炎等其他颅内感染疾病鉴别, 故早期误诊率极高。
本研究以2009年TBM专家共识及TBM诊断标准[4]为基础, 通过对103例颅内感染 (包括83例TBM病人和20例非TBM病人) 早期病人的发病时间、有无结核病接触史、临床表现、脑脊液以及影像学检查进行单因素和多因素Logistic分析, 分析早期诊断TBM的相关因素。结果显示:发热、颈强直、脑脊液外观清亮、脑脊液蛋白质>1 g/L、胸部X线片显示有活动性结核是影响TBM早期诊断的独立因素。其中发热的决定因素最大, 颈强直次之。
TBM为结核杆菌通过血性播散后在软脑膜种植, 通过蛛网膜下腔扩散至基底池、外侧裂部位, 可进展侵犯脑实质[8]。当结核杆菌侵犯脑膜的早期阶段即可启动机体免疫应激反应, 其本身作为炎症作用靶点吸引趋化中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞, 使结核杆菌细胞壁裂解产生内毒素, 而单核细胞等炎症细胞本身也可释放致热因子, 两者最终作用于体温调节中枢, 使其调定点上移产生发热反应[9,10];下丘脑第三脑室周围和延髓缘区的室周器官血脑屏障较为薄弱, 是结核杆菌最易侵犯的地方[11,12], 故结核杆菌由肺播散至大脑的途径中, 早期即可通过枕骨大孔累积中后颅窝结构, 颈部后肌群与此相毗邻, 受到刺激后即可引起颈部肌肉发生痉挛性收缩和疼痛, 颈部僵硬, 活动受限, 被动曲颈时有阻抗感, 下颌不能贴近胸部, 即产生颈强直的症状。本研究参考TBM诊断标准中脑脊液的3项指标 (蛋白、淋巴细胞和葡萄糖) , 认为脑脊液中蛋白数值升高为TBM早期诊断的影响因素, 正常脑脊液中蛋白质含量极低, 脑膜弥漫性渗出性炎症是TBM的主要病理特点[13], 由于结核杆菌自身产生内毒素及相关炎症介质的作用, 使血管内皮通透性增加, 血脑屏障被破坏后血液中清蛋白、球蛋白、纤维蛋白原等大分子物质渗出血管壁进入脑脊液循环, 导致蛋白含量明显升高。而脑脊液淋巴细胞比例升高 (>50%) 和葡萄糖降低 (<2.2 mmol/L) 在早期诊断中意义相对较小。本研究认为虽然参与结核杆菌灭活的免疫过程主要是以淋巴细胞为主的细胞免疫, 但由于从人体感染结核杆菌到淋巴细胞参与免疫反应的最终效应阶段, 需经历一定的过程和时间[14], 故推测淋巴细胞比例上升在病程的中晚期达到高峰。此外结核杆菌在机体强烈免疫反应的作用下被破坏可释放出葡萄糖分解酶, 参与葡萄糖的无氧酵解, 脑脊液葡萄糖水平呈下降趋势[15], 但本研究83例TBM早期病人中, 54.22%的病人葡萄糖水平下降 (<2.2 mmol/L) , 45.78%病人未见明显下降。另外李雪梅等[6]研究得出葡萄糖水平≥2.5 mmol/L为影响TBM早期诊断的独立因素, 这与既往传统观念中认为的典型TBM病人脑脊液血糖水平中度以上降低相反。彭忠兴等[16]指出当机体感染结核杆菌产生免疫应答的过程中, 机体处于应激状态, 产生大量儿茶酚胺及糖皮质激素等升糖物质, 另外血脑屏障破坏后从血浆中渗出到脑脊液中的蛋白质可打破其本身的代谢平衡状态, 使糖代谢发生紊乱[17], 故TBM病人脑脊液糖的变化大多不典型。由于TBM的原发病灶大多起源于肺部结核病灶, 基于这一发病特点, 故影像学提示有活动性结核为早期诊断TBM的有力证据。
TBM的病情复杂, 早期的临床表现及脑脊液变化均不典型, 临床工作者应提高对TBM的认识, 对临床特征中的指标进行系统综合分析, 对早期出现不明原因发热, 查体颈部强直 (年轻人为主) 的病人应引起高度重视, 进一步询问既往肺结核或卡介苗接种病史, 若早期合并眼球活动受限、视力下降、口角歪斜等颅神经麻痹或抽搐等症状, 且上诉症状持续时间超过5 d可初步怀疑合并TBM, 病程中合并头痛、恶心、呕吐等颅内高压表现或肢体瘫痪、感觉异常等局灶性神经功能缺损体征时对TBM辅助诊断也有一定价值。对疑似TBM病人应立即完善脑脊液化验和结核菌素试验, 通过头颅及胸部影像学检查进一步明确。当脑脊液检查外观清亮、蛋白质>1 g/L、胸部影像学提示有活动性肺结核时更应高度怀疑甚至确诊TBM, 而淋巴细胞比例>50%, 脑膜强化或增强前颅底高信号均对TBM早期识别有一定参考意义的指标。
本研究旨在为临床工作者对TBM的早期识别、早期诊断提供有价值的线索, 减少漏诊和误诊率。不足之处在于样本数目不足, 结果可能存在一定的误差, 另外本研究尚未对脑脊液中有一定参考意义的腺苷脱氨酶 (ADA) 、氯化物等指标进行描述, 期待未来能展开更多临床表现和实验室指标的大样本研究。
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