血色病（hemochromatosis,HC）又称血红蛋白沉着症、铁过度沉积症等，是指多个实质器官（如肝脏、胰腺、脾脏、心脏及其他实质性器官）内有过量铁沉积，导致肝硬化及门静脉高压，使这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。按组织分型主要分为实质型和网状内皮型；按病因分为原发性和继发性两大类[1].原发性血色病（hereditary HC,HHC,又称遗传性血红蛋白沉着症）是一种常染色体隐性遗传疾病，致使铁调节相关激素的缺陷，造成胃肠道过度吸收铁，随后沉积在肝脏、胰腺、心脏、关节、皮肤和性腺，最终引起各器官功能的损害，在人类遗传性血色病 中，HFE基 因 蛋 白 的 突 变 是 最 常 见 的 原因[2].继发性血色病（secondary hemachromatosis,SHC）又称继发性血红蛋白沉着症，是由于其他疾病或治疗措施所导致网状内皮系统的铁蓄积容量饱和，使其他器官的实质细胞出现铁过度沉积[3].在我国无论原发性或继发性血色病均是少量病例报告。本文对我院收治的4例经临床、活检病理证实的HC患者进行回顾性分析，探讨HC的影像学检查及肝脏组织病理特征，以提高对该病的认识。
1 资料与方法
1.1研究对象
本组病例为2008-2013年武汉大学中南医院收治的临床资料完整的HC患者4例；目前诊断HC主 要依据美国 肝病 学会 （AASLD）2011年修订的欧洲肝病学会HC共识的《HC诊治指南》[3]:①和/或铁生化指标异常；②存在一项以上的HC症状或体征；③经肝穿刺病理学检查肝脏铁沉积≥2级；④HFE基因的C282Y错义突变≥1级。其中肝活检组织铁染色发现肝脏铁沉积的病理组织学被认为是诊断HC的金标准。
1.2研究方法
1.2.1实验室检查4例患者均进行肝功能、血糖、铁生化指标[包括血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TS）]、血常规检查。
1.2.2肝脏活检2例行肝穿刺病理学检查，肝组织均行HE染色、普鲁士蓝染色。
1.2.3 MRI及CT检查4例均行德国SIEMENS公司的MAGNE TOM Trio a Tim 3.0T超导MR成像仪扫描，使用常规体部线圈伴有呼吸门控行轴位和矢状位、冠状位T1WI、T2WI多方位成像及轴位tseB2d1_18扫描。扫描参数：层厚8mm,间隔为扫描层厚的20%;T1WI（TR/TE=160 ms/2.38ms）和T2WI（TR/TE=6 506ms/66ms）扫描。
MR诊断标准：T1WI及T2WI检查心脏、肝脾胰肾与椎旁肌肉信号强度进行比较，低或等于肌肉信号强度为低，高于肌肉信号强度为正常。
2例分别行GEhispeed螺旋CT及SIEMENS Somatom Sensation16多层CT扫描仪检查，常规行轴位扫描，层厚5mm,层间距5mm;扫描参数120kV,280mA,检查前2h,空腹口服白开水500-1 000ml.CT诊断本病标准是：肝脾增大，肝实质弥漫性或偶见局灶性密度增高，CT值可达75-130Hu,非增强CT在高密度的肝实质衬托下门静脉及肝静脉显示清晰。
2 结果
2.1临床表现及实验室结果4例患者，男性3例，女性1例，年龄24-59岁，平均42岁。出现纳差、四肢乏力伴有恶心4例，腹胀2例，黄疸1例，肝硬化3例，胆结石2例，皮肤黏膜色素沉着2例，3例肝脏肿大，4例脾脏肿大，腹腔少量积液2例，均无糖尿病及关节炎。经临床及病理活检证实为HHC 3例，1例SHC患者因铁幼粒细胞性贫血就诊血液科，有大量口服铁剂及输血治疗病史，最终转归SHC.实验室生化检查：
4例患者血清铁范围28.6-30.3μmol/L,转铁蛋白饱 和 度 范 围47.5%-64.3%,血 清 铁 蛋 白 范 围1 084.19-4 230.23ng/ml.
1例患者AST为77U/L轻中度升高，1例患者TBIL为1 201.9μmol/L,明显升高。而1例HHC患者Hb为75g/L明显下降，其余患者存在中至重度贫血。
2.2 CT表现肝脾实质密度弥漫均匀性增高1例，CT值为95Hu;肝脾实质密度正常1例，CT值为50Hu.肝脾明显肿大2例，并胸腹腔少量积液1例（见图1A、1B）.
2.3 MRI表现T2WI肝实质呈低信号4例，脾脏呈均匀低信号3例，呈“胡椒盐”样低信号1例，胰腺信号减低3例。
T1WI肝脏呈低信号4例，脾脏呈低信号3例，呈“胡椒盐”样低信号1例，胰腺信号减低3例。伴有少量胸腔及腹腔积液1例。胆囊结石1例，胆总管末端结石1例（见图1C、1D）.
2.4肝脏组织学检查2例患者肝穿刺行病理组织学检查，HE染色均显示肝细胞内弥漫性黄褐色颗粒的结晶氧化铁沉积，普鲁士蓝染色显示肝细胞内大量蓝色铁颗粒沉积（见图1E、1F）.
3 讨论
机体吸收的铁大部分进入骨髓造血组织，正常肝脏内以铁蛋白形式储存少量铁，当机体无法抑制胃肠道铁吸收或由于溶血增多及铁的生物利用度抑制时，造成过量的铁以结晶氧化铁（三价铁羟基氧化物）的形式堆积细胞质的铁蛋白和溶酶体的含铁血黄素内，铁超负荷影响实质细胞（肝、胰腺、心脏）而非骨髓和脾内网状内皮细胞，实质内过量的铁可导致细胞氧化损伤和潜在癌变；过量铁若仅限于网状内皮系统的Kuffer细胞内，此为良性病变，一旦超出网状内皮细胞贮存能力，过量铁将沉积在实质细胞内，导致继发血色素沉着病[4].
遗传性血色病在西方国家较常见，而亚洲人和非洲黑人较少见，临床上分为原发性和继发性血色病两个类型。
HHC是北欧白人后裔中最常见的遗传性疾病，是一种以6号染色体突变为特征的常染色体隐性遗传病，该突变可损害十二指肠腺泡细胞对血清铁水平的检测功能，其结果导致胃肠道铁吸收增加，当过量的铁蛋白沉积于肝、脾等器官细胞内，引起肝功能异常，产生肝硬化、门静脉高压以致肝癌形成，而沉积于胰腺和心脏时，使其器官功能受损，导致糖尿病及心力衰竭[5].SHC属于网状内皮型，过量铁一般沉积网状内皮细胞内，继发于长期大量输血、过量应用铁剂、摄入铁含量过高的饮食、过度酗酒以及某些贫血患者，造成肝、胰腺、脾和其他实质器官的实质细胞损害程度较轻[6].本组4例患者中，仅1例严重贫血有明确的反复输血病史，脾脏MRI呈“胡椒盐”样改变，诊断为SHC,可能是与输血量及贫血时间、程度有关；其余3例中肝功能都出现异常，而无其他病史，其中1例由于肝、脾弥漫性肿大，胆红素异常升高，被误诊为重症肝炎，经肝脏穿刺病理组织学检查证实为HC.
血色病起病隐匿，症状不典型，进展较缓慢，当体内铁贮存量达到25-50g时才出现临床症状。早期铁质主要沉积在肝脏，因此，早期确诊并行放血治疗可提高患者的存活率。若延误诊断及治疗不及时，就会导致多器官损害，包括皮肤色素沉着、肝脾肿大、肝硬化、糖尿病、心脏病变（心律失常、心脏扩大、心力衰竭）、关节病变和性功能减退。有学者作过分析对比，早期干预性治疗，5年生存率可由33%上升至89%,一旦出现肝硬化或肝功能不全则预后较差，早期诊断、及时充分非祛铁治疗是提高本病预后关键[7].
既往报道指出血清铁及铁蛋白浓度升高、转铁蛋白饱和度>45%,可疑似血色病[8],而李爱华[9]研究遗传性血色病家系结果表明仅以血清铁指标筛查血色病，其敏感性有限。本组病例检查结果，2例血清铁正常，1例正常值的临界点，1例轻度升高。也有研究报道[10]指出，血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度升高不能作最终诊断，必须要排除其他原因，如炎症（感染、癌症）、酗酒、代谢综合征等导致的升高，故其诊断血色病的特异性有限。肝穿刺组织活检是特异性较高的诊断方法，肝穿组织标本行铁染色或肝铁浓度测定结果可以作出确定性诊断，是诊断本病金标准，但由于铁颗粒在肝脏中沉积的不均衡性，使得肝穿刺活检的灵敏度降低，另外，有创性容易出血及感染。本组有2例进行肝穿刺活检，行HE染色和普鲁士蓝染色发现1例肝细胞内见大量铁颗粒沉积，另1例见铁颗粒沉积量较少。因此，目前基因检测逐步取代肝活检在临床早期诊断的应用。
CT和MRI作为一项快速、准确且无创性检查，对本病诊断意义价值大，不论原发性还是继发性血色病，通过相同影像检查方法，其肝脏表现无差别。
当铁沉积>10g时，CT表现为密度弥漫性的增高，甚至似增强后肝脏的表现，称为“白肝征”,CT值可达75-130Hu,非增强CT在高密度的肝衬托下可清晰显示门静脉和肝静脉；并且肝实质内其他病灶（囊肿、肿瘤等）显示更加清楚。本组行CT检查2例患者，CT值均有明显增高，约95Hu,其中1例合并胸腹腔少量积液，2例均显示肝脏、脾脏弥漫性肿大。只有肝实质铁含量达到一定量时，HC的肝脏才具有特征性CT表现，而肝实质铁含量小于150μmol/g时，CT就不能反映肝密度的变化[11];另外，当血色病合并脂肪肝时，高密度的铁与低密度脂肪部分抵消，会导致肝脏CT值减低，出现假阴性，此时可应用双源CT（80kV和120kV）对肝内铁的含量进行定量分析，能够检出肝脏铁过量沉积，尤其对于合并脂肪肝时敏感性更高[3].
MRI对血色病诊断灵敏性更高，当肝实质内铁含量>1mg/g时，MRI即可出现信号变化。铁蛋白和高价铁离子的顺磁磁化率导致邻近质子的T1和T2驰豫时间显着缩短，肝脏信号强度明显减低，形成低信号的肝脏，称为“黑肝征”,且以T2缩短更明显，故T2WI对器官实质细胞铁沉积的显示优于T1WI,同时MRI对早期微小肝癌与血管瘤进行鉴别。且MR信号不受脂肪肝的影响，较CT更敏感地对肝血色病的评价。本组病例T2WI均为肝实质信号均匀性减低；SHC患者的T1WI肝脏及脾脏整体以低信号为主，但信号变化较大，可能与病程及输血量的多少有关；本组1例是出现黄疸，B超检查发现胆总管结石，行MRCP检查前常规T2WI扫查时，发现肝脏呈“黑肝征”,临床进行铁生化检查及肝穿刺活检，证实为原发性血色病。
血色病在我国较少见，主要是发病早期临床症状较隐匿，临床对该病认识有明显不足，容易漏诊。而MRI和CT都具有特征性表现，特别在肝脏铁过度沉积早期时，MRI的T2WI具有高敏感的特异性征象，尤其是qMRI能进行肝脏铁沉积定量检测，是目前较高敏感性的无创性检查方法[12],因此，将MRI特征性表现与肝脏穿刺活检相结合，在协助筛查铁过度沉着、早期诊断、判断预后等方面有重要意义。
参考文献
[1]Adams P,Brissot P,Powell LW.EASL InternationalConsensus Conference on Haemochromatosis[J].JHepatol,2000,33（3）:485-504.
[2]Sood R,Bakashi R,Hegade VS,et al.Diagnosis andmanagement of hereditary haemochromatosis[J],Br JGen Pract,2013,63（611）:331-332.
[3]Bacon BR,Adams PC,Kowdley KV,et al.Diagnosis andmanagement of hemochromatosis:2011practice guidelineby the American Association for the Study of Liver Disease[J].Hepatatology,2011,54（1）:328-343.
[4] 西格尔曼.体部磁共振成像[M].北京：人民军医出版社，2007:34.
