甲吡唑（Ⅰ），英文名 fomepizole ,又名 4-甲基吡唑（4-methylpyrazole），是由 Orphan Medical 公司研发的一种乙醇脱氢酶抑制剂，静脉注射，主要用于乙二醇、甲醇等醇类中毒的解救。1998 年初由 FDA批准于美国上市，商品名为 Antizol.
乙二醇是抗冻剂和冷却剂的主要成分，在人体内乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase,ADH）的作用下会产生有毒的代谢物，其中毒的临床表现有：代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制和急性肾功能衰竭等[1].甲醇在人体内 ADH 的作用下会产生甲酸，其中毒可导致失明、代谢性酸中毒、昏迷和 死亡[2 - 3].对于两者的中毒解救传统上使用乙醇来治疗，但是给病人注入大量乙醇并不方便。甲吡唑能够抑制 ADH 的活性，从而有效地抑制醇类代谢物的产生，最终达到治疗目的。它与乙醇治疗乙二醇中毒和甲醇中毒相比，具有可预见的药代动力学、对ADH 有更高的亲和力以及不良反应少等优势，因此，应用起来更方便、安全[4 -6].
Merkle 和 Fretschner[7 -10]对吡唑及其衍生物的合成进行了初步的研究。文献[9]具体报道了甲吡唑的合成路线。该专利以异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合室温下搅拌反应 30 min,然后在碘化钠的催化下，与质量分数 68. 8% 硫酸在 155 ℃下反应，收率为 89%.这条路线克服了异丁醛沸点低（64 ℃ ），易挥发的缺点，先将异丁烯醛和水合肼反应生成腙，再与浓硫酸进行反应，收率较高。
文献[10]以异丁醛为起始原料，先将质量分数70% 浓硫酸和 80% 水合肼混合，然后加入碘化钠。由于异丁醛的沸点只有 64 ℃，因此，Merkle 等采用高压釜，在 125 ℃时通过计量泵将异丁醛加到反应液面下，然后升至 135 ℃ 反应，收率 49%.此方法的不足之处在于高压反应操作麻烦。
Reardan 和 Combe 通过四步反应合成了甲吡唑。文献[11]以丙醛和原乙酸三甲酯为原料，经缩醛反应、消除、加成生成 1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，最后与水合肼和硫酸反应生成甲吡唑，总收率为 42%.此路线所得甲吡唑纯度较高，吡唑等副产物含量很低。但较 Merkle 的路线长，且收率低。
作者采用一步反应，以异丁醛为起始原料，常压下 120 ℃ 时通过注射器缓慢将其加到反应体系中去，避免了高压反应，操作简便。其合成路线如下：
也可以选用异丁烯醛为起始原料，先与水合肼混合均匀后，常压下 160 ℃滴加到 70% 浓硫酸-碘化钾混合溶液中，采用异丁烯醛为起始原料，避免了异丁醛沸点低，易挥发、易氧化的缺点。其合成路线如下：
此外，若在常温下，将异丁烯醛与水合肼、80%硫酸、碘化钾混合，后加热至 100 ℃，缓慢滴加双氧水，也可以制得甲吡唑，避免了高温[12].其合成路线如下：
1 实验部分
1. 1 试剂与仪器
N - 1001 型旋转蒸发仪（ 上海爱朗仪器公司）；Bruker Avance Ⅲ 400 MHz 核磁仪（ 德国 Bruker 公司）；Reichert-Thermovar 熔点仪（奥地利 Reichert 公司）；Merck 60F254 硅胶板（德国 Merck 公司）。异丁醛、异丁烯醛、水合肼、浓硫酸、碘化钾、氢氧化钠、无水硫酸钠，均为 AR;乙酸乙酯为 CP.
1. 2 甲吡唑（Ⅰ） 的合成方法（1）：将质量分数 70% 硫酸（98% 硫酸 40g,400 mmol;水，16 mL） 加入到反应瓶中，然后缓慢滴加80%水合肼（6. 2 g,100 mmol）。加毕后升温至80 ℃ ,加入碘化钾（0. 2 g,1. 2 mmol），继续升温至120 ℃ ,用注射器伸到反应液面以下，缓慢滴加异丁醛（8. 6 g,120 mmol），大约 0. 5 h 加完，滴加过程中有黄色液体分出。升温至 135 ℃反应 1. 5 h.反应结束后，将其冷却至室温，加入少量蒸馏水稀释，用质量分数 30%氢氧化钠水溶液调 pH = 8 ~ 9,然后用乙酸乙酯萃取（3 × 30 mL），合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。
粗品柱层析纯化[V（乙酸乙酯）∶V（石油醚） =2∶3],得到红棕色液体甲吡唑（Ⅰ）3. 1 g,收率 40%.1HNMR（ CDCl3,400 MHz），δ:2. 12 （s,3H），7. 39（s,2H），9. 92 （ s,1H）；13CNMR（ CDCl3,600MHz），δ: 133. 3,115. 3,8. 7; IR （ νmax/ cm- 1）：3 187. 31 （ s,νCH），2 956. 60（s,νCH），1 381. 00（m,νCH），858. 31（s,νNH），806. 23（s,νNH）；MS（ESI），m / Z = 82. 1.
方法（2）：取 100 mL 圆底烧瓶，向其中加入水合肼（28 g,0. 45 mol），置于冰水浴中，用恒压滴液漏斗缓慢加入异丁烯醛（32 g,0. 45 mol），全部加完后，搅拌30 min.常压下160 ℃，将混合液加入到混有质量分数 70%浓硫酸（155 g,1. 12 mol）和碘化钾（1 g,6 mmol）反应瓶中，随着反应过程中不断有水生成，体系温度会下降，维持温度 140 ℃ 2 h.反应结束后，将其冷却至室温，加入少量蒸馏水稀释，用质量分数 25% NaOH 水溶液调 pH = 8 ~ 9,然后用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。再进行减压蒸馏（220 Pa），收集 130 ℃的馏分。得到淡黄色液体甲吡唑（Ⅰ）29. 3 g,收率 80%.
方法（3）：取 50 mL 单口瓶，加入水合肼（3. 13g,50 mmol），置于水浴中，再用恒压滴液漏斗滴加异丁烯醛（4. 2 g,60 mmol）。搅拌均匀后，再向反应液中加入 80%的浓硫酸（14. 7 g,120 mmol）和 KI（0. 3g,1. 8 mmol）.加热至100 ℃，再向其中缓慢滴加质量分数30%的双氧水溶液（5. 7 g,50 mmol），维持温度在 100 ℃，反应 2. 5 h.反应结束后，将其冷却至室温，用 25%氢氧化钠水溶液调 pH =8 ~9,然后用乙酸乙酯萃取（3 × 30 mL），合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品为棕黑色黏稠液体。
用 Kogelrohr 减压蒸馏，当体系压力为 250 Pa 时，温度设为 100 ℃，得到淡黄色液体甲吡唑（Ⅰ）3. 1 g,收率 75%.
2 结果与讨论
2. 1 加料顺序与方法对收率的影响
在方法（1）合成甲吡唑的过程中，为了克服异丁醛沸点低（64 ℃），文献[10]采用高压釜通过计量泵将异丁醛加到反应液面以下，产率 49% .本实验为了解决异丁醛沸点低这一问题，曾尝试先将异丁醛和水合肼混合后，常压 120 ℃ 将其滴加到反应体系中去，但反应剧烈，产生大量棕黄色烟雾，分水器中还有异丁酸蒸出，产率只有 22% .因此，采用先将水合肼和硫酸混合，然后滴加异丁醛。滴加过程尝试过使用恒压滴液漏斗和注射器，用恒压滴液漏斗滴加时，滴液漏斗中会有黄白色固体产生，出口处容易被堵塞使滴加不能进行。
为此，实验采取常压下 120 ℃ 时使用注射器伸到反应液面以下缓慢滴加异丁醛，然后升温至 135℃ 反应 1. 5 h 即可完成。采用此方法减少了原料异丁醛因沸点低造成的损失，收率 40% ,并且避免了高压反应，简化了实验操作。
2. 2 反应溶剂质量分数对收率的影响
对方法（1） 中溶剂硫酸的质量分数进行讨论，反应条件如表 1 所示。当硫酸浓度过高时，反应体系在高温条件下容易炭化，产率较低。当硫酸浓度较低时，反应时间变长，影响产率。综合可知，当硫酸质量分数为 70% 时，反应时间1. 5 h,产率最高达 40 %.
2. 3 反应温度对收率的影响
方法（1）以异丁醛为起始原料，在滴加过程中需严格控制反应温度。此反应为自由基反应，当滴加温度较低时，异丁醛在滴加瞬间不能充分地与水合肼反应，影响产率。但当反应温度过高时，异丁醛容易直接氧化为异丁酸，不能与水合肼反应，同样影响产率。如表2 所示，控制温度在 120 ℃，并注意滴加速度，可以达到最优的反应效果。
方法（2）将异丁醛换成异丁烯醛作为起始原料，在与水合肼反应的过程中，只是轻微放热。然后于 160 ℃，通过恒压滴液漏斗直接将生成的腙滴加到硫酸-碘化钾混合液中，最终生成吡唑环。该方法克服了异丁醛易氧化、易挥发的缺点，产率可达80% .对于方法（2） 将腙滴加到硫酸-碘化钾混合液时的滴定温度也进行了探讨，如表 3 所示，当滴加温度为120 ℃时，滴加过程反应温和，但是反应时间较长，反应产率低。而温度超过180 ℃时，反应过于剧烈，体系易碳化变黑，影响收率。因此，控制温度在160 ℃ 左右最佳。
方法（3）中在异丁烯醛、水合肼、硫酸、碘化钾的混合溶液中，滴加双氧水，可以降低反应温度，节约能源，但是需要缓慢滴加双氧水，若滴加速度过快，可以看到大量紫色碘蒸气挥出，不易于工业化生产。
3 结论
在 3 种合成甲吡唑的方法中，方法（1）改进加料方法，避免使用高压釜，简便操作。方法（3）中使用双氧水，操作繁琐，不适用于工业化生产。方法（2） 以异丁烯醛为原料，在碘化钾的催化下与水合肼和硫酸经一步反应制得甲吡唑，收率 80%.本文所使用的原料均为常用化工原料，克服了异丁醛沸点低，滴加繁琐的缺点，也避免高压反应，简化实验操作，并提高产率，可适用于工业化生产。
