摘 要： 恶性肿瘤的生存率在过去几十年内逐渐提高,因此寻求生殖功能的保护成为抗肿瘤治疗的重要策略。子宫内膜癌(EC)的发病率逐年增加且呈年轻化趋势,此类患者通常分化良好且为雌激素依赖型,而EC的标准治疗会使得患者生育能力彻底丧失,极大地影响了患者的生活质量。本文通过回顾目前已发表的文献,综述了早期EC保留生育功能的诊疗进展,并探讨分子分型在早期EC的临床决策中的指导意义。
关键词： 子宫内膜癌; 保留生育功能; 辅助生殖; 分子分型;
子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是全球第六大最常见的恶性疾病,高收入国家的发病率高于低收入国家,肥胖和缺乏运动可能是两个重要因素[1]。EC的好发人群为绝经后妇女,中位发病年龄为63岁[2]。然而,年轻EC患者占比不断增加,肥胖、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、遗传因素等可能是导致这一趋势的原因。由于女性生育年龄的高龄化,国家二胎政策开放等因素,临床上越来越多的患者要求保留生育功能。但是,早期EC的标准治疗(全子宫和双侧附件切除±盆腹腔淋巴结清扫)[3]会使得患者生育能力彻底丧失,基于此类患者通常具有良好的组织病理分型及预后[4],寻求生育功能的保护成为一种重要的治疗策略。
1 、治疗前的评估
2020年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)子宫内膜癌诊疗指南[3]指出早期EC患者保留生育功能必须符合以下5个条件:(1)病理学专家诊断为子宫内膜样腺癌,高分化(G1);(2)影像学(MRI)证实肿瘤局限于子宫内膜;(3)影像学无可疑病灶转移表现;(4)无药物治疗及妊娠禁忌;(5)患者需充分知情早期EC的标准治疗方案。国内的专家共识提出,早期EC患者保留生育功能的纳入标准还包括[2]:患者年龄≤40岁;雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)均需阳性;CA125正常。准确的组织病理学评估具有重要的预后推测价值。2015年欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)指南[5]推荐刮宫术,并且应由至少2位病理专家进行诊断。近年来有研究表明,相较于刮宫术,宫腔镜检查能提高病理诊断的准确性[6,7]。
2、 治疗方式的选择
目前,首选治疗仍是大剂量孕激素,其作用机制可能与拮抗雌激素受体并作用于子宫内膜,促内膜细胞分化、凋亡,抑制肿瘤细胞生长相关。现有的研究大部分为小样本回顾性,且患者纳入标准不一,缺乏比较性,因此没有统一的治疗剂量和疗程。ESGO[5]建议,醋酸甲羟孕酮(MPA)400～600mg/d或醋酸甲地孕酮(MA)160～320mg/d,达到完全缓解(complete remission,CR)中位治疗时间约6～7个月。我国专家[2]则推荐,MPA 250～500mg/d或MA 160～320mg/d,认为大部分患者在治疗3～6月可达完全缓解。目前相关文献表明,如治疗超过12个月仍未完全缓解,则完全缓解可能性显着降低,所以一般激素治疗不建议超过12月[8]。
联合治疗方案包括:左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)+口服孕激素、宫腔镜治疗+口服孕激素等。宫腔镜下电切术可扩大切除范围至病变内膜下的肌层组织,这使MRI评估提示肌层可疑浸润的患者获益[9]。且有越来越多的研究发现,接受宫腔镜治疗联合口服孕激素的患者显示出更低的复发率[9,10]。
对于CR后再复发的患者,若仍坚持保留生育功能,一般建议行初次治疗方案。Wang等[11]对41例CR后复发的患者给予和初次治疗方案相同的重复治疗,其中23例复发性早期EC患者中,19例在重复治疗后获得CR,但重复治疗的CR率低于初次治疗。Yamagami等[12]研究表明,重复治疗的CR率降低,但是对于早期EC(G1)来说,再次CR后与初次CR后的妊娠率无显着差异。因此,重复初次方案治疗仍可取得满意的治疗效果。
近年来,靶向治疗、免疫治疗在恶性肿瘤中的应用取得令人欣喜的效果。联合PD-1抑制剂治疗在错配修复缺陷(MMR)的多种实体肿瘤显现出满意的客观反应率[13]。以高通量测序技术为基础,癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)计划首次全面地揭露了子宫内膜癌的分子特征[14],其中POLE超突变型和微卫星不稳定型(MSI)具有很高的肿瘤突变负荷(TMB),是最有希望在免疫治疗中获益的潜在患者群体。NCT04046185是一项正在进行的临床研究,主要目的是明确PD-1抑制剂联合孕激素在有保留生育功能需求的早期EC患者中的疗效。
3 、治疗安全性的探讨
目前文献表明,口服孕激素对早期EC患者的治疗有效率为70%～80%,复发率约为30%。研究表明,最初选择激素治疗的患者与手术患者的生存率并无显着差异[15]。宫腔镜治疗联合口服孕激素也是临床应用较多的一种治疗方案,部分学者认为在宫腔镜下电切病灶组织,肿瘤细胞会随膨宫液经输卵管逆行而转移扩散。但一项meta分析共纳入了19项研究,包括2944例子宫内膜癌患者,根据术前有无宫腔镜检查进行分组。结果显示,宫腔镜检查组的腹水细胞阳性率明显升高(OR为1.51),然而在亚组分析后发现,对于早期EC患者,两个亚组之间的差异无统计学意义(P=0.10),且对长期预后无影响[16]。
4、 完全缓解后的妊娠管理
鉴于保守治疗后的高复发率,以及潜在未明致病原因持续性存在,通常建议患者在获得CR后积极备孕。早期EC患者经孕激素治疗可获得高缓解率,但最终成功妊娠的比例并不令人满意[17]。辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)应用可使患者的妊娠结局获益[18,19]。Kim等[20]进行的一项回顾性研究纳入了22例接受体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的患者,其中13例确诊为PCOS,每次胚胎移植的临床妊娠率为26.5%,着床率为16.7%,活产率为14.3%,累计临床妊娠率为50.0%(11/22)。
至于妊娠对于EC复发的影响尚无统一定论,有学者认为妊娠可降低复发率,但不影响最终预后。Ichinose等[19]筛选了36例保守治疗后获得CR的病例,在CR后希望立即怀孕的26例患者中,最终有16例完成妊娠且成功分娩。通过Kaplan-Meier无复发生存曲线分析发现,16例患者的复发风险较非妊娠活产组显着降低(18.8% vs 70.0%,P<0.05)。
5 、分子分型在EC患者诊治中的意义
5.1、 EC的传统分型及其局限性
EC的传统分型由Bokhman[21]在1983年提出,雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)。世界卫生组织(WHO)在2014年根据组织病理将EC分为子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌等。
目前评估EC患者复发、转移、预后的风险分层系统(如ESMO风险分层[22])依赖于全面的分期手术,且术前术后肿瘤的分级与组织分型可重复性差,准确性不足,所以我们有必要建立更为完善的风险分层系统。
5.2、 分子分型的定义及分型方式
分子分型是近年来EC研究的主要进展,2020年NCCN指南首次推荐了EC的分子分型[3]。整合临床病理和分子特征有望对早期EC患者尽早完成风险分层,从而指导临床决策。
TCGA分型是由Kandoth等[14]以癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)为基础提出的分子分型,主要包括:(1)POLE超突变型:占5%～10%,以DNA聚合酶基因ε外切酶结构域突变(POLE-EDM)为主要特点,预后最好;(2)微卫星不稳定型(MSI):占30%～40%,该亚型中大多由于错配修复基因(MLH1)的启动子甲基化,导致DNA碱基错配校正功能异常;(3)低拷贝数型(CNL):占30%,预后仅次于POLE超突变型;(4)高拷贝数型(CNH):约占20%,TP53突变>90%,预后最差。
TCGA分型虽然全面准确,但平台要求高且价格昂贵不利于临床推广。Talhouk等[23]提出了ProMise分型,主要通过检测错配修复蛋白(MSH6、PMS2)表达、有无POLE突变、有无p53突变3个步骤,将子宫内膜癌归入4个分子亚型:MMR-D型,POLE-EDM,p53野生型,p53突变型。ProMise分型与TCGA分型的各亚型并不是完全一一对应关系,但两者间表现出近乎一致的生存曲线。
5.3 、分子分型的临床应用进展
Talhouk及Kommoss分别证实了ProMise分型在术前诊断标本与术后子宫切除标本具有高度的一致性[24,25],这表明ProMise分型可在更早的时间点对患者进行风险评估。同时Talhouk等[26]还将ProMise分型同ESMO推荐的风险分层进行对比,发现ProMise分型判断患者预后的能力更强。此外,该研究发现POLE-EDM亚型在ESMO风险系统的分布为:高风险组[12(41.4%)]、中风险组[10(34.5%)]、低风险组[7(24.1%)],这表明部分中高风险患者的治疗极有可能是过度的。Britton等[27]首先完成了ProMise分型在年轻子宫内膜癌(<50岁)人群中的评估,发现肥胖的p53正常型与POLE-EDM具有最佳的预后。此外,有研究表明可联合生物标记对ProMise亚组进一步风险分层,如L1细胞黏附分子(L1-cell adhesion molecule,L1CAM)在MMR-D和p53野生型组过表达往往预示不良预后[28,29]。
POLE-EDM是一个强有力的预后因子,在相关研究中该亚型人群表现出最好的预后[30,31]。在年轻EC患者(<50岁)中,POLE-EDM型占比约13.2%(34/257)[27]。鉴于在一系列回顾性研究中,POLE-EDM型均表现出极佳的预后,提示在该亚型人群中疾病进展的风险较低,有理由相信可以在该分子亚型中筛选出更多适合保守治疗的患者,但是POLE-EDM亚型中却有相当一部分呈现出G3、淋巴脉管浸润(lymph vascular space invasion,LVSI)、肌层浸润(myometrial invasion,MI)等高风险病理特征[32,33]。因此,如何将分子分型整合到临床实践,仍需要更多循证医学证据。
5.4 、分子分型与EC保留生育功能的相关性
在接受保留生育功能治疗的患者中,孕激素治疗效果不佳者约占20%～30%,即使在获得CR后,约有30%的复发率。此外,现在有越来越多的研究发现,保留生育功能治疗在一些超适应证的患者中也取得了令人欣喜的效果[34]。特别是中分化(G2)并不是绝对禁忌证[35,36]。分子分型对EC患者的预后预测能力已得到证实,故对于保留生育功能的患者有望起到一个更好的筛选过滤作用。
6 、总 结
综上所述,尽管对年轻EC患者,保留生育功能的治疗非常重要,但是目前临床应用仍然较少,因此限制了保留生育功能治疗方案的探索及发展。且现有研究多为小样本回顾性研究,为了确定保留生育功能治疗的最佳选择标准、激素治疗方案、最佳剂量、治疗时间和随访方案,仍需进行大型多中心试验。分子分型有望对EC的精准治疗开辟新的治疗途径。
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