关键词： 立体定位技术; 癌, 非小细胞肺/放射疗法; 肺肿瘤/放射疗法; 肿瘤转移; 综述;
据统计, 我国2015年新发现肺癌73.33万例, 61.02万例患者因肺癌致死, 肺癌发病率及病死率均列癌症之首[1]。目前, 肺癌已成为我国近10年增长最快的肿瘤, 每年增长率为26.9%, 预计到2025年将达到100万, 成为世界第一肺癌大国[1]。其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌患者的85.0%以上, 病死率高达80.0%~90.0%, 40.0%~50.0%患者首诊时即出现转移, 对该类患者的治疗通常采取以铂类为主的全身化疗方案, 预后不佳, 中位生存期仅为8.0~11.0个月[2]。
在转移患者中存在一种寡转移状态, 是局限于原发灶与广泛转移之间的过渡状态, 对该类患者积极地给予局部治疗可明显改善其预后。近年来, 随着放疗技术的发展, 立体定向放疗 (SBRT) 得到很好的应用, 其优点在于减少正常组织放射反应的同时提升了肿瘤区域的照射剂量, 从而增加了肿瘤局部病灶控制率, 提高了肿瘤患者的整体预后。本文通过对SBRT在NSCLC寡转移灶中应用的相关文献的回顾性分析, 将该领域的进展综述如下。
1、 NSCLC寡转移的定义
1989年由PAGET提出的“种子和土壤”假说认为, 肿瘤细胞与其转移的靶器官之间有一种调控机制。肿瘤细胞可驱动特异基因或分子信号将靶器官微环境改造成低氧和酸性环境, 这种环境可抑制宿主免疫, 成为转移性肿瘤着床与生长的理想环境。1995年HELLMAN提出“光谱理论”, 认为肿瘤的转移是一个由局部病变向全身病变发展的过程, 在早期转移与广泛传播期之间存在一些具有临床意义的中间状态。随后HELLMAN等首次提出了寡转移概念, 认为这种转移状态介于局限性疾病与全身广泛转移之间, 反映体内肿瘤细胞生物学行为并不活跃。寡转移近似于孤立性转移但又有所不同, 转移瘤的数目或转移的器官可为多个。局限性的肿瘤负荷, 使其在相当长的时期内尽管已发生远处转移但又尚不具备全身广泛播散的倾向。应根据肿瘤的组织学特征、大小、进展速度、转移时间、遗传学特征及肿瘤位置等进行全面综合评估。目前, 对寡转移界定仍缺乏统一标准。关于NSCLC寡转移的一般定义为转移瘤数目小于或等于5个, 转移器官小于或等于2个[3,4];随着正电子发射断层扫描 (PET) -CT的应用, 提高了对该定义的准确性。
2、 NSCLC寡转移局部治疗的优势
TOROK等[5]回顾性分析了1 719例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC术后远处转移患者的预后, 结果显示, 转移灶数目与预后呈负相关, ≤3个转移灶与大于3个转移灶患者中位生存期分别为12.4、6.1个月, 其中单一转移患者中位生存期最长 (14.7个月) 。由此证明, 寡转移患者较全身多发转移患者具有更好的生存优势。
有研究表明, 寡转移局部治疗可改善无进展生存期 (PFS) 与总生存期 (OS) 。GOMEZ等[6]报道了一项Ⅱ期多中心随机试验, 结果显示, ≤3个转移灶的Ⅳ期NSCLC患者在一线治疗后积极给予局部治疗相较于维持治疗或观察具有更好的PFS。一项共纳入了全球20个研究中心相关研究的meta分析结果显示, 纳入的757例NSCLC寡转移患者转移灶均小于或等于5个, 对每个病灶均给予局部治疗 (手术或放疗) , 结果显示, 8年总生存率达23.4%, 5年无病进展生存率达13.1%, 预示着潜在的治愈, 远远超过了Ⅳ期NSCLC患者的总体生存水平[7]。
据此, 2015年国际肺癌研究协会NSCLC新分期 (第8版) 对M1进行了调整, 寡转移被归类为M1b, 其预后与M1a相似, 且明显优于广泛转移 (M1c) 患者。新的分期还特别强调了局部治疗手段 (如手术、SBRT等) 在肺癌寡转移治疗中的优势。表明随着对肿瘤认识的进一步加深, 临床医生已越来越认识到与广泛转移的姑息治疗不同, 寡转移灶局部治疗具有更高的临床价值[8]。
3、 SBRT用于NSCLC寡转移灶的研究进展
放疗是局部治疗方法之一, 其中SBRT能集适形、调强、图像引导、运动控制及立体定向于一身, 最大优势在于通过减少分割次数和提高单次治疗剂量, 获得更高治疗增益比及更大的生物学处方剂量, 从而提高肿瘤局部控制率。
美国国家综合癌症网络指南及欧洲肿瘤内科学会均认为, SBRT是医学上不能手术的Ⅰ期NSCLC患者的一线治疗方法[9]。与手术治疗比较, SBRT主要的优势为无须住院、操作无创伤性、治疗时间短 (每次治疗20~30 min, 全程治疗时间为1~2周) 、无须镇静、可立即恢复活动等, 因此, 被患者高度认同。
大量研究表明, SBRT对寡转移治疗是安全、有效的, 局部控制率为80.0%, 5年无进展生存率为20.0%[10]。目前, SBRT用于NSCLC肺内、脑、肾上腺寡转移的研究相对较多。
3.1、 SBRT用于NSCLC肺内寡转移
3.1.1、 鉴别诊断
对诊断肺癌合并肺内寡转移需与多原发肺癌相鉴别, 目前, 临床多采用MARTINI等[11]对多原发肺癌规范定义进行二者的鉴别。ANTAKLI等[12]进行了补充, 增加了基因检测, 协助区别二者的诊断。当前, 随着影像学技术 (如PET-CT) 及微创技术 (如胸腔镜等) 的发展, 多灶占位能通过影像学检查清楚地显示, 并可通过各种途径获得可用于病理学检查的足够活检组织, 为二者的鉴别诊断提供了方便。
3.1.2、 有效性和安全性
目前, 有前瞻性临床试验评估了SBRT治疗肺内寡转移灶的有效性和安全性, 如RUSTHOVEN等[13]的Ⅰ期临床试验证实了处方剂量 (60.00 Gy/3F) 的安全性, 随后进行的Ⅱ期临床试验结果显示, 肺内寡转移患者2年局部控制率高达96.0%, 仅有1例患者在给予SBRT治疗13.0个月后出现局部进展;中位生存期为19.0个月;安全性良好, 仅8.0%患者出现3级不良反应, 且未发现4级或5级不良反应。而一项来自德国的多中心回顾性研究结果也显示, 对存在手术禁忌证的肺转移患者给予SBRT治疗, 可明显提高患者局部控制率, 甚至OS[14]。
3.1.3、 处方剂量
有关肺内寡转移灶SBRT处方剂量尚没有明确的共识, 需根据肿瘤部位、转移灶大小等综合评估其有效性与安全性。NUYTTENS等[15]对30例患者 (57处肺内转移灶) 进行的Ⅱ期临床研究证实了SBRT用于肺内寡转移的可行性。其治疗策略:大的外周病灶放射剂量为60.00 Gy/3F, 小的外周病灶放射剂量为30.00 Gy/1F, 中央病灶放射剂量为60.00 Gy/5F, 纵隔或接近食管病灶放射剂量为56.00 Gy/7F。结果显示, 11例中心型肿瘤患者2年局部控制率为100%, 23例接受60.00 Gy治疗的外周肿瘤患者2年局部控制率为91.0%, 23例接受30.00 Gy治疗的外周肿瘤患者2年局部控制率为74.0%;4年生存率为38.0%。同时, 该研究结果也表明, 即使是中心型病变患者治疗耐受性依然良好。DE ROSE等[16]进行的60例病例研究结果同样证明了SBRT的可行性。其治疗策略:控制在原发灶的前提下, 根据转移灶位置和最大直径设定治疗剂量。位于周围且直径小于或等于2 cm病灶放射剂量60.00 Gy/3F;周围性病变且直径为2~5 cm病灶放射剂量为48.00Gy/4F;中心型病变病灶放射剂量为60.00 Gy/8F。随访5.4~104.5个月, 中位随访28.0个月。结果显示, 2年控制率为88.9%。1、2年生存率分别为94.5%、74.6%。无一例患者出现4级放射性肺炎、胸壁疼痛和肋骨骨折等放疗不良反应。
3.1.4、 生物等效剂量 (BED)
BED是由线性二次方程——BED=nd[1+d/ (α/β) ]计算得到的, 在肺癌的SBRT治疗中, α/β为10, 并遵循以提高单次剂量增加疗效的“量-效”原则。对肺癌原发灶治疗剂量为BED10>105.00 Gy是足够的, 但对病灶大于3 cm或转移灶而言需更高的BED10。NORIHISA等[17]进行了48.00 Gy/4F (BED10105.60 Gy) 或60.00 Gy/5F (BED10132.00 Gy) 放射剂量的对比研究, 结果显示, 前者局部控制率差于后者。而PARK等[18]赞同对小于3 cm病灶给予BED10<150.00 Gy是足够的。但对大于3 cm病灶局部控制率低, 因此, 建议对该类病灶可能需给予BED10>150.00 Gy。
3.2、 SBRT用于NSCLC脑寡转移
3.2.1、 疗效
脑是NSCLC最常见的远处转移器官之一, 30.0%~50.0%NSCLC患者在疾病进程中会合并脑转移, 且在疾病自然进展中较早出现。一旦出现脑转移若未给予治疗, 患者中位生存期仅为1.0~2.0个月。由于血脑屏障的存在, 化疗可能对治疗脑转移的疗效有限, 因此, 脑转移患者的局部治疗意义相对较大。SBRT相较于传统放疗而言, 其定位准确, 剂量集中, 能很好地保护周围脑实质, 减轻神经系统症状, 且对神经认知功能影响小, 因此, 成为治疗脑转移瘤的重要手段。而SBRT在脑部的治疗包括立体定向放射外科 (SRS) 、分次SBRT (FSRT) 和大分割SBRT。一项关于SBRT、SRS用于NSCLC脑寡转移的多中心临床研究结果显示, 61例患者中位OS为26.0个月 (95%可信区间:17.5~34.5) , 2、5年生存率分别为60.7%、15.7%, 患者的OS取得了显着改善[19]。MINNITI等[20]对NSCLC脑寡转移 (2~3个病灶) 患者进行了前瞻性研究。其治疗策略:SRS联合全脑放疗 (WBRT) , 治疗剂量为30.00 Gy/10F;单纯WBRT的治疗剂量为30.00 Gy/10F。结果显示, SRS联合WBRT和单纯WBRT患者中位生存期分别为10.3、7.2个月, 6、12个月的生存率分别为90.0%、38.0%和84.0%、19.0%。表明NSCLC脑寡转移患者可从SRS联合WBRT治疗中获益。
3.2.2、 适应证
目前, SBRT、FSRT治疗的主要适应证: (1) 单发直径4~5 cm以下的转移灶的初程治疗; (2) ≤4个转移灶的初程治疗; (3) WBRT失败的挽救治疗; (4) 颅内转移灶切除术后的辅助治疗; (5) 既往接受SRS治疗患者疗效持续时间超过6个月且影像学检查提示肿瘤复发而不是坏死, 可再次考虑给予SRS治疗; (6) 局部脑转移灶WBRT基础上的局部加量治疗[21]。另有研究表明, 对1~4个病灶且直径小于3 cm患者应首选SRS, 其相较于WBRT具有明显生存优势, 且能更好地保留大脑功能[22]。KALKANIS等[23]研究也表明, 当脑转移瘤直径大于3 cm或肿瘤所致颅脑中线位置移位大于1 cm时单次SRS难以达到良好的局部控制, 且不良反应发生率明显升高。因此, 建议采用FSRT, 建议单次剂量为3.50~4.00 Gy, 总剂量为52.50~60.00 Gy。据文献报道, 对巨大体积脑转移灶可采用分段放疗模式, 给予处方剂量40.00~50.00 Gy治疗后休息1~2个月, 待肿瘤缩小后再予以补量治疗[24]。
3.3、 SBRT用于NSCLC肾上腺寡转移
3.3.1、 疗效
肾上腺是NSCLC常见转移部位, 占NSCLC常见转移部位的4.0%~20.0%。影像学检查出现的肾上腺结节并非均为转移所致, 肾上腺腺瘤发病率为2.0%~9.0%[25]。磁共振成像和PET检查均能帮助区分原发腺瘤还是转移癌, 从诊治方面考虑, 组织活检是被首先推荐的。除手术治疗外, SBRT是治疗NSCLC肾上腺寡转移的新选择。CHAWLA等[26]报道了首项关于肾上腺转移的SBRT的大型研究, 剂量为16.00~50.00 Gy, 中位剂量为400 Gy;单次分割剂量为2.75~6.00 Gy, 中位剂量为4.00 Gy。
结果显示, 1年局部控制率分别为55.0%、13.0%。1、2年生存率分别为44.0%、25.0%。没有出现明显的放疗反应。MILANO等[27]也通过临床试验证实了SBRT在肾上腺寡转移局部治疗中的积极意义, 局部控制率可达74.0%, 中位生存期为18.0个月。
3.3.2、 处方剂量
CASAMASSIMA等[28]对48例肾上腺转移患者进行了SBRT用于肾上腺转移处方剂量的研究, 所有患者的处方剂量均为36.00 Gy/3F。1、2年生存率分别为39.7%、14.5%, 2年局部控制率为90.0%。而RUDRA等[29]对肾上腺转移灶采用处方剂量为24.00 Gy/3F, 结果显示, 1年局部控制率为73.0%, 没有患者出现明显的3级不良反应。有研究表明, 根据实体肿瘤疗效评估标准评估局部控制率, 较差的结果出现于BED<43.20 Gy, 治疗NSCLC肾上腺寡转移的处方剂量24.00Gy/3F是最低要求[30]。
4、 NSCLC寡转移患者预后的影响因素
NSCLC寡转移患者预后的影响因素主要包括同时性或异时性转移、N分期、转移灶数目、肿瘤组织学性质等。
同时性寡转移是指诊断肺原发肿瘤同时发现寡转移灶或诊断原发灶之前已出现其他脏器寡转移灶或原发灶治疗不久出现寡转移情况, 通常以6个月为界。而异时性转移指原发灶治疗后出现的其余部位转移。前者相较于后者而言, 可能提示肿瘤的生物侵袭恶性程度更强, 所处的肿瘤进程更晚, 患者的预后也相对更差。
一项对39 731例NSCLC M1a期患者临床资料的回顾性研究表明, N0的M1a患者生存期长于N1的M1a患者。而N2与N3的M1a患者生存期无明显区别, 提示淋巴结状态是M1a期患者预后的独立影响因素[31]。
EBERHARDT等[8]对225例单一远处器官出现的单一转移病灶、229例单一远处器官出现的多发转移病灶及247例远处多个器官出现的多发转移患者进行了预后分析, 结果发现, 远处单个器官的单发转移患者中位生存时间为11.4个月, 明显好于其余两组患者 (6.3个月) , 显示转移灶数目与患者预后密切相关, 且转移灶数目比转移器官数更具有评估患者预后的价值。另外, PAL-MA等[32]指出, NSCLC组织学类型为腺癌患者的生存期高于其他类型患者。
MCNICHDLAS等[25]进行了一项关于NSCLC寡转移患者预后因素的meta分析, 指出影响OS的预后因素包括肿瘤同时性或异时性转移、N分期、病理类型等。通过递归分割分析确定了3种风险分组: (1) 低风险, 异时性转移、N0阶段 (5年生存率为47.8%) ; (2) 中度风险, 同时性转移、N0阶段 (5年生存率为36.2%) ; (3) 高风险, 同时性转移、N1/N2阶段 (5年生存率为13.8%) 。但该项meta分析的局限性在于96.5%患者只有1~2个转移灶, ≥3个转移灶患者数量太少。
总之, 在一般状况较佳、治疗原发灶前提下, 选取异时性转移、N0、腺癌和转移器管数目少的NSCLC寡转移患者进行SBRT局部治疗, 会有相对好的PFS和OS[33]。
5 小结与展望
NSCLC寡转移状态因其温和的生物学特性, 给予局部积极治疗可明显改善患者FPS, 甚至OS。多项研究表明, SBRT用于NSCLC寡转移灶对局部控制率的价值是可以肯定的, 但目前的结果多来自于回顾性研究, 仍缺乏大量前瞻性随机对照试验。对总体的OS仍需与其他治疗相结合, 包括全身化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等, 特别是与免疫治疗联合可能利用其远端效应而产生系统作用, 从而延长患者的OS[34]。
参考文献：
[1] CHEN W, ZHANG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (2) :115-132.
[2] RAMALINGAM S, BELANI C.Systemic chemotherapy for advanced non small cell lung cancer:recent advances and future directions[J].Oncologist, 2008, 13 Suppl 1:5-13.
[3] BANSAL P, RUSTHOVEN C, BOUMBER Y, et al. The role of local ablative therapy in oligometastatic non-small-cell lung cancer:hype or hope[J].Future oncol, 2016, 12 (23) :2713-2727.
[4] PL?NES T, OSEI-AGYEMANG T, KROHN A, et al. Surgical treatment of extrapulmonary oligometastatic non-small cell lung cancer[J].Indian J Surg, 2015, 77 Suppl 2:S216-220.
[5] TOROK JA, GU L, TANDBERG DJ, et al. Patterns of Distant Metastases After Surgical Management of Non-Small-cell Lung Cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2017, 18 (1) :e57-70.
[6] GOMEZ DR, BLUMENSCHEIN GR JR, LEE JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after firstline systemictherapy:a multicentre, randomised, controlled, phase 2study[J]. Lancet Oncol, 2016, 17 (12) :1672-1682.
[7] ASHWORTH AB, SENAN S, PALMA DA, et al. An individual patient data metaanalysis of outcomes and prognostic factors after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2014, 15 (5) :346-355.
[8] EBERHARDT WE, MITCHELL A, CROWLEY J, et al The IASLC lung cancer staging project:proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification of lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10 (11) :1515-1522.
[9] ETTINGER DS, WOOD DE, AISNER DL, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15 (4) :504-535.
[10] REDMOND KJ, LO SS, DAGAN R, et al.A multinational report of technical factors on stereotactic body radiotherapy for oligometastases[J]. Future Oncol, 2017, 13 (12) :1081-1089.
[11] MARTINI N, MELAMED MR. Multiple primary lung cancers[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1975, 70 (4) :606-612.
[12] ANTAKLI T, SCHAEFER RF, RUTHERFORD JE, et al. Second primary lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 1995, 59 (4) :863-867.
[13] RUSTHOVEN KE, KAVANAGH BD, BURRI SH, et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung metastases[J]. J Clin Oncol, 2009, 27 (10) :1579-1584.
[14] RIEBER J, STREBLOW J, UHLMANN L, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for medically inoperable lung metastases:a pooledanalysis of the German working group"stereotactic radiotherapy"[J].Lung Cancer, 2016, 97:51-58.
[15] NUYTTENS JJ, VAN DER VOORT VAN ZYP NC, VERHOEF C, ET AL. Stereotactic body radiation therapy for oligometastases to the lung:a phase 2 study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015, 91 (2) :337-343.
[16] DE ROSE F, COZZI L, NAVARRIA P, et al. Clinical outcome of stereotactic ablative body radiotherapy for lung metastatic lesions in nonsmall cell lung cancer oligometastatic patients[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol) , 2016, 28 (1) :13-20.
[17] NORIHISA Y, NAGATA Y, TAKAYAMA K, et al.Stereotactic body radiotherapy for oligometastatic lung tumors[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72 (2) :398-403.
[18] PARK S, URM S, CHO H. Analysis of biologically equivalent dose of stereotactic body radiotherapy for primary and metastatic lung tumors[J].Cancer Res Treat, 2014, 46 (4) :403-410.
[19] NIIBE Y, NISHIMURA T, INOUE T, et al. Oligo-recurrence predicts favorable prognosis of brain-only oligometastases in patients with nonsmall cell lung cancer treated with stereotactic radiosurgery or stereotactic radiotherapy:a multi-institutional study of 61 subjects[J]. BMC Cance, 2016, 16 (1) :659.
[20] MINNITI G, SALVATI M, MUNI R, et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiotherapy for treatment of multiple metastases from nonsmall cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2010, 30 (7) :3055-3061.
[21]石远凯, 孙燕, 于金明, 等.中国肺癌脑转移诊治专家共识 (2017年版) [J].中国肺癌杂志, 2017, 20 (1) :1-13.
[22] RADES D, PLUEMER A, VENINGA T, et al. Whole-brain radiotherapy versus stereotactic radiosurgery for patients in recursivepartitioning analysis classes 1 and 2 with 1 to 3 brain metastases[J]. Cance, 2007, 110 (10) :2285-2292.
[23] KALKANIS SN, KONDZIOLKA D, GASPAR LE, et al.The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline[J]. J Neurooncol, 2010, 96 (1) :33-43.
[24] ANGELOVL, MOHAMMADIAM, BENNETTEE, etal.Impact of 2-staged stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases≥2 cm[J]. J Neurosurg, 2017, 22:1-17.
[25] MCNICHOLAS MM, LEE MJ, MAYO-SMITH WW, et al.An imaging algorithm for thedifferential diagnosis of adrenal adenomas and metastases[J]. AJR Am J Roentgenol, 1995, 165 (6) :1453-1459.
[26] CHAWLA S, CHEN Y, KATZ AW, et al. Stereotactic body radiotherapy for treatment of adrenal metastases[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75 (1) :71-75.
[27] MILANOMT, KATZAW, ZHANGH, etal.Oligometastases treated with stereotactic body radiotherapy:long-term follow-up of prospective study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83 (3) :878-886.
[28] CASAMASSIMA F, LIVI L, MASCIULLO S, et al. Stereotactic radiotherapy foradrenal gland metastases:University of Florence experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82 (2) :919-923.
[29] RUDRA S, MALIK R, RANCK MC, et al. Stereotactic body radiation therapy for curative treatment of adrenal metastases[J]. Technol Cancer Res Treat, 2013, 12 (3) :217-224.
[30] DESAI A, RAI H, HAAS J, et al. A retrospective review of cyberKnife stereotacticbodyradiotherapyforadrenaltumors (PrimaryandMetastatic) :winthrop university hospital experience[J]. Front Oncol, 2015, 5:185.
[31] DAI C, REN Y, XIE D, et al.Does lymph node metastasis have a negative prognostic impact in patients with NSCLC and M1a disease?[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11 (10) :1745-1754.
[32] PALMA DA, SENAN S, TSUJINO K, et al. Predicting radiation pneumonitisafter chemoradiation therapy for lung cancer:an international individual patient data meta-analysis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 85 (2) :444-450.
[33] JOHNSON KK, ROSEN JE, SALAZAR MC, et al. Outcomes of a highly selective surgical approach to oligometastatic lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2016, 102 (4) :1166-1171.
[34] POPP I, GROSU AL, NIEDERMANN G, et al.Immune modulation by hypofractionatedstereotacticradiationtherapy:Therapeuticimplications[J].Radiother Oncol, 2016, 120 (2) :185-194.
