近些年来，随着对睡眠呼吸障碍性疾患（ sleepdisordered breathing,SDB） 认识的不断深入，越来越多的研究开始关注上气道在呼吸运动中尤其是在睡眠时所扮演的角色。睡眠呼吸障碍性疾患是一个广泛的概念，涵盖了所有在睡眠时所产生的呼吸紊乱，包括阻塞性睡眠呼吸暂停（ obstructive sleep apneadisorders,OSA） 、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（ cen-tral sleep apnea syndromes,CSAS） 、睡眠相关低通气症（ sleep related hypoventilation disorders） ,睡眠相关低氧血症（ sleep related hypoxemia） 等。其发病率较高[1 -2],并且与心血管等慢性疾病息息相关[3].
上气道是呼吸气体出入肺的通道，睡眠呼吸障碍性疾患与睡眠时上气道的阻塞息息相关。了解上气道阻塞的机制有助于认识这类疾病。目前认为导致上气道阻塞的机制可归纳为如下 4 个方面： ①上气道形态异常； ②上气道开放肌功能异常； ③呼吸驱动和调控障碍； ④觉醒阈异常。本文回顾了近年来对于上气道塌陷机制的研究及其进展，并从以上 4个方面来综述。
1 上气道形态异常
上气道是一个复杂的结构，通常被分为鼻腔、鼻咽腔、腭咽腔、舌咽腔、喉咽腔[4].上气道解剖结构的狭窄对睡眠中上气道的塌陷和闭合起到重要作用，而上气道形态异常则是发生上气道狭窄的病理学基础。上气道形态异常可分为如下 3 个方面： ①骨框架的异常； ②软组织的异常； ③骨架与软组织的不匹配。
1. 1 骨框架的异常
颅颌面的骨如房屋的梁柱承重结构一样支撑起整个上气道，正如房屋框架决定了房屋的规模，颅颌面骨也影响着上气道的大小。不同层面异常的骨性结构会导致相应区域上气道的狭窄。
1. 1. 1 先天性骨框架异常先天性颅颌面畸形患儿颅颌面骨形态异常，常常伴发上气道的阻塞。Gonsalez 等[5]的研究显示颅颌面畸形患儿上气道阻塞发生率高。Hardin[6]回顾了 LeFort Ⅲ型截骨术对于颅缝早闭患者短期及长期的效果，发现牵引面中部骨能明显改善患儿口咽腔以上的气道阻塞情况。Taylor 等[7]关于面中部牵引成骨效果的系统综述显示其能改善大部分患者的上气道狭窄情况，他们同时指出由于缺乏足够的数据，长期的效果仍然有待进一步探究。
1. 1. 2 颅颌面骨发育异常
颅颌面骨发育的异常同样影响着上气道的容量。上颌骨及下颌骨发育不足的患者往往上气道相对较狭窄，双颌手术改善上下颌骨的发育异常的同时常伴随上气道相应的变化。Bharadwaj 等[8]评估了 SDB 患者的颅颌面骨性框架，他们发现 SDB 患者较对照组下颌后缩，ANB 角增大，颅颈角变大。
Gungor 等[9]对比了正常人及 SDB 患者的头影测量，发现 SDB 患者的上颌骨较短、舌骨较低，并推断此更倾向于引发气道的狭窄。Katyal 等[10]通过分析儿童 SDB 患者的骨性框架，虽然并没有找到能够评估儿童患 SDB 风险的骨性参数，但是他们发现短期内的快速上颌扩弓可有效改善儿童 SDB 患者的生活质量。Claudino 等[11]通过对比各类颌骨畸形患者的气道容量发现下颌骨发育不足患者的上气道容量最低，且上气道容量与 ANB 值成反比。Becker等[12]对比了骨性Ⅲ类错牙合畸形患者双颌术前及术后的气道容量发现上颌骨的前移能增大鼻咽腔，下颌后退则减小了口咽腔。
另外，髁突自溶性吸收也可导致骨框架异常引起上气道阻塞。Papadaki 等[13]曾就此疾病进行综述。
1. 1. 3 后天性骨框架异常
后天性的骨框架异常常由外伤或感染导致。外伤可导致骨的移位，缺损甚至缺失，从而引起相应区域的上气道阻塞。Mohamad 等[14]就曾报道了颈椎枪外伤所导致的上气道阻塞。感染及外伤引起的颞下颌关节强直也可影响上气道，国内邱蔚六等[15]最早对此进行了相关的探究。Anantanarayanan 等[16]对比了关节强直手术前后患者的上气道宽度，发现术后上气道阻塞情况明显好转。
1. 2 软组织的异常
上气道软组织好比房屋的内饰结构依附在骨架上，软组织的异常也可影响到上气道的大小。理论上讲上气道周围任何部位的软组织占位或肥厚都可造成相应位置气道的狭窄导致睡眠呼吸障碍发生，如鼻腔的肿瘤、鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、扁桃体肥大、软腭肥大下垂、舌体肥大等。而临床研究发现咽部是上气道阻塞的多发部位。上气道狭窄或阻塞可以单独发生在咽部的一个水平或同时发生在二个以上水平。引起上气道阻塞的软组织异常可包括 3 个方面： ①软组织增生肥厚所致的形态异常。②软组织的病理性占位。③软组织结构异常。
1. 2. 1 软组织增生肥厚所致的形态异常
肥胖与 SDB 发生密切相关，主要是脂肪在咽部气道周围的沉积形成对气道挤压的缘故。肥胖被认为是发生 SDB 的主要危险 因 素[17 -19].Pahkala等[20]评估分析了 SDB 患者的上气道脂肪含量，他们发现上气道脂肪含量的增加易导致上气道阻塞引起 SDB.Yuan 等[21]的研究发现青少年在肌肉松弛状态时上气道的塌陷倾向会随着颈围的增大而增加。Kang 等[22]的调查数据则显示肥胖是导致儿童SDB 的主要原因之一。Bharadwaj 等[8]的分析认为软组织增生肥厚更倾向于造成软腭后气道的狭窄。
Sutherland 等[23 -24]评估了不同人种患 SDB 的风险因素，观察到非洲人种 SDB 患者更倾向于显示出肥胖及软组织的增生肥厚。他们另外还对比了减肥前后上气道的变化，发现减肥后腭咽腔容量显着增加。过长的软腭也能导致上气道阻塞。腭垂咽成型术（ Uvulopalatopharyngoplasty,UPPP） 是临床上治疗SDB 最常用的手术手段之一。Friedman 等[25]对舌与软腭相互位置形态进行了分型，评估和分析了舌软腭形态对上气道造成的影响及 UPPP 术对于不同分型的短期及长期治疗效果。他们的随访显示Friedman Ⅰ型患者 UPPP 术后主观及客观性的治愈率均高达 80%,这从侧面证实了软腭对于上气道阻塞具有一定的相关性。
1. 2. 2 软组织的病理性占位
肥大的扁桃体腺样体是引起上气道阻塞的原因之一。Kobayashi 等[26]调查了亚洲的小学生发现扁桃体腺样体的肥大是 SDB 的危险因素之一。Kang等[22]的数据也显示扁桃体腺样体肥大是导致儿童SDB 的另一个主要原因。上气道软组织外生性的肿瘤会填充部分上气道使得既定区域的上气道体积变小从而引起阻塞。
Luigetti 等[27]就曾报道了一例因位于舌根部的蕈样肉芽肿而导致 SDB 的病例。Asai 等[28]也报道了一例由鼻腔及鼻旁窦的恶性黑色素瘤占位而引起 SDB的病例。头颈部上气道周围的肿瘤也会压迫气道从而使得气道变窄引起阻塞。Yoshida 等[29]报道过一例寰椎上的软骨瘤压迫气道所引起 SDB 的病例。
1. 2. 3 软组织结构异常
先天性或后天性因素所导致的软组织结构异常也可引起上气道的阻塞。Lyons 等[30]总结了引起上气道阻塞的先天性软组织结构异常因素包括： 鼻后孔闭锁、喉软骨软化病、声带麻痹、声门下狭窄等。后天性的软组织异常通常是由于外伤或感染而致。Madana 等[31]曾报道了一例因鼻孢子虫病所导致的上气道阻塞，长期的感染造成患者咽部及喉部的软组织严重的损害。
1. 3 骨架与软组织的不匹配
正常范围的骨架和软组织之间互相不匹配也容易导致上气道阻塞。Tsuiki 等[32]推断骨架与软组织的不匹配也是导致上气道阻塞的原因之一。他们评估比较了 SDB 患者及对照组的骨性及软组织测量值，认为这种不对称可能协助导致上气道阻塞。Sutherland 等[23]评估了不同人种患 SDB 的风险因素，他们观察到亚洲人种 SDB 患者更倾向于显示出骨性的异常，高加索人种患者则显示骨性及软组织均异常，但他们软组织与骨性框架的比率（ 匹配程度） 却相似。
2 上气道开放肌功能异常
上气道肌群常常起着呼吸肌作用，吸气相扩张咽部。上气道开放肌的组成、功能及神经调控异常均可导致上气道的阻塞，引发阻塞性呼吸努力。
2. 1 上气道肌的组成、功能及神经调控
上气道的肌肉可以分成 4 组： 调控软腭位置的肌肉（ 腭帆提肌、腭帆张肌） ,调控舌位置的肌（ 颏舌肌、颏舌骨肌、舌骨舌肌、茎突舌肌） ,调节舌骨位置的肌肉（ 颏舌肌、舌骨舌肌、二腹肌、颏舌骨肌、茎突舌骨肌） 及调节咽侧后外侧壁的肌肉（ 舌腭肌、咽缩肌） .此外，膈肌及肋间肌等呼吸肌与上气道的开放也密切相关，呼吸肌的收缩增大胸腔形成吸气，从而扩大上气道。肌纤维可分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx 、Ⅱb 四种类型。Ⅰ型纤维又称慢肌纤维，其力量与爆发力较差，但拥有很好的耐力。Ⅱ型纤维又称快缩肌纤维，属于运动性运动神经单位，负责随意运动，运动时收缩的速度快而有力，爆发力强，但持久力较差，其中Ⅱb 型爆发力最强。相近肌纤维之间可遵循如下的规律互相转换： ⅠⅠ/Ⅱa Ⅱa Ⅱa/ⅡxⅡx Ⅱx/ⅡbⅡb.
人的上气道肌纤维主要是Ⅰ、Ⅱa 及Ⅱx,膈肌纤维则以Ⅰ型为主。近年的研究发现与呼吸相关的咽腔上气道扩张肌至少有三组： 影响舌骨位置的颏舌骨肌和胸骨舌骨肌、舌部的颏舌肌以及与软腭活动相关的腭帆张肌和腭帆提肌。这些肌肉被称为吸气相肌肉，其中颏舌肌（ 舌体的主要肌肉） 对保持咽腔的开放最为重要和具代表性。这些肌肉包绕在上气道周围保持着上气道的开放与收缩[33 -34].
上气道开放肌受控于神经元系统。位于髓质的呼吸运动神经细胞可依据接收两种类型的刺激信号分为两类，即节律性的和非节律性的。在睡眠时那些主要是接收非节律性刺激信号的细胞受到的影响比那些以接收节律性刺激信号的细胞要大的多。上气道相关的运动神经倾向于接收非节律性刺激信号，在睡眠时，尤其是非快眼动睡眠期（ NREM 期） ,其受到的抑制就显得较明显。相比而言，膈肌倾向于接收节律性刺激信号，并且受外周神经刺激影响相对较小。更高级的中枢调控信号的来源仍然不明确，目前的认识提示其可能来源于四个方面： ①脑干网状结构，②高级中枢（ 脑桥、中脑及端脑） 与呼吸运动有关的神经元，③胺能脑干神经元，④下丘脑的含有食欲素的神经元。除了神经元系统的内源性驱动，对于外周刺激的反馈性调节也同样决定着上气道的开放。目前认为在睡眠时与上气道的开放密切相关的反馈机制有 2 条途径： ①咽喉部的机械感受器途径，②化学性感受器途径[35 -36].
2. 2 上气道开放肌组成及功能异常
上气道开放肌的张力减小会导致上气道的塌陷。肌纤维组成的改变能改变上气道肌肉的张力及耐力，同时影响着肌肉对于神经调控的反应力和反应时间。Sériès 等[37]对于颏舌肌及悬雍垂肌的研究发现，SDB 患者的Ⅱa 型纤维比例上升，而Ⅰ及Ⅱb型纤维的比例下降。McGuire 等[38]则发现间歇性高碳酸低氧状态下小鼠颏舌骨肌Ⅰ型纤维比例下降，Ⅱb 型纤维的比例上升。而茎突舌骨肌的Ⅰ及Ⅱa型纤维的比例上升，Ⅱb 型纤维下降。Shortt 等[39]评估了慢性间歇性缺氧对于小鼠膈肌的影响，发现其使得膈肌Ⅱb 型纤维增多。Eckert 等[40]认识到未接受治疗的 SDB 患者清醒时上气道肌肉强度尤其是保持舌前伸位置的肌肉强度更高，因此其更易疲劳，反而加重了 SDB 的程度。McSharry 等[41]的研究也显示 SDB 患者的上气道肌肉更容易发生疲劳而产生上气道阻塞。
呼吸肌功能障碍也能导致上气道的塌陷引起SDB.Khan 等[42]的研究数据显示单发的单侧及双侧膈肌功能障碍能导致明显的 SDB.
2. 3 上气道开放肌神经调控异常
上气道神经调控的异常会导致肌肉功能的紊乱从而引发上气道的阻塞。人们最初假设上气道开放肌肉及呼吸肌肉在睡眠时不受神经反馈调控而处于功能丧失状态。Younes[43]认为这个假设并不准确。近期的研究倾向于认为在睡眠的时候，上气道开放肌肉也受机械性及化学性刺激的反馈作用而被激活。Stanchina 等[44]的研究显示在正常人中 CO2的升高会促发上气道开放肌肉的兴奋性上升。Malho-tra 等[45]观察到 NREM 期上气道的保护性反射并没有消失且不受体位影响。Berry 等[46]发现 SDB 患者的上气道保护性反馈激活仍然存在，但其对比正常人及清醒时显得更加迟钝。Parisi 等[47] 证实了血液及脑脊液中的 O2、CO2浓度及 pH 值对于呼吸的驱动有较强的作用。Loewen 等[48]评估了颏舌肌的化学反馈调控，发现其大部分是建立在机械刺激反馈的基础上，并且只有化学驱动力超过了既定驱动阈值时，机械刺激性反射才有效。这种既定驱动阈值又是因人而异的。Borel 等[49]对比了 CO2对于健康人清醒时膈肌以及上气道影响的差异，发现低 CO2更倾向于驱动膈肌而不是上气道肌肉，这种差异可能增加了上气道的不稳定引起上气道的阻塞。
快动眼睡眠期（ REM 期） 上气道肌肉神经受抑制明显，更容易发生上气道塌陷并引起呼吸障碍。长期以来，普遍认为产生这种特异性的神经抑制性的主要递质为甘氨酸及 γ - 氨基丁酸（ γ - aminobu-tyric acid,GABA）[50].但 Grace 等[51]观察到在阻断这类递质之后在整个睡眠周期包括清醒时肌肉兴奋性都增加，由此他们推断应该存在另外一种机制来负责上气道肌肉的特异性抑制。他们进一步的研究发现类胆碱 G - 蛋白偶联内向整流钾离子通道（ cholinergic - GIRK channel） 对于 REM 期的抑制具有明显的特异性，由此推断其很可能是导致 REM 期1物治疗因此而更近了一步。
目前尚未有相关确切的研究显示相对迟钝的反馈是否足以补偿解剖上及气道负压所致的上气道阻塞。提高上气道开放肌肉反应来减少睡眠时的上气道阻塞是目前治疗 SDB 的一个方向，并且有了不错的进展。Van de Heyning 等[52]的研究评估了持续刺激舌下神经的上气道开放系统（ Upper Airway Sys-tem,UAS） ,表明其对于重度 SDB 患者有良好的效果并且具有一定的安全性。Mwenge 等[53]评估了同样靶向刺激舌下神经的 aura6000TM 系统，并证实其效果及安全性均较理想。Kezirian 等[54]评估了类似的系统（ HGNS; Apnex Medical,St Paul,MN,美国）并肯定了其效果及安全性。
3 中枢呼吸驱动和调控障碍
呼吸调控系统可以被认为是一个闭合环路，由Younes 等[55]首先提出来。闭合环路最初是一个工程用语，被用来描述具有反馈系统的环路增益。White[56]对此进行了总结概括： 中枢神经的内源性驱动可认为是环路的输入信号，气道的开放为输出信号。机械感受器及化学感受器的刺激即是反馈信号。闭合环路中存在着环路增益，高增益的环路系统对于较小的反馈有迅速又强力的效应作用。增益效果主要受两方面因素影响： 控制增益与对象增益。
控制增益与化学感应器及低氧通气有关，控制增益高的系统对于高碳酸血症有着快速的应答。对象增益旨在维持既定的通气量来排出 CO2,轻微的通气量改变造成 CO2分压明显波动时会触发对象增益。低功能余气量，低无效腔，低代谢率，低心泵出量及高 CO2分压的状态会导致较高的对象增益。
依据环路增益理论，不稳定的调控系统需具备两个条件： ①感受系统与效应系统之间存在延迟，体现在呼吸调控系统上即是机体的通气调控系统固有感受与效应之间的延迟； ②环路增益值大于 1,大于1 的增益会使得呼吸干扰引发强烈的通气反馈从而使得通气量变化呈波浪状。由此可知不论清醒或睡眠时高增益的通气系统均呈现出不稳定的状态。
关于这个调控模型的研究有很多，不少研究观察到呼吸调控的环路增益与睡眠时上气道的塌陷关系密切。Hudgel 等[57]观察到中枢神经的驱动信号呈波状，具有增强和减弱的过程，同时形成了波峰和波谷，上气道肌肉对于驱动的反应也呈现相应的变化，他们因此推断在驱动力最低的时候上气道的塌陷也会达到顶峰。Cao 等[58]在鼠模型上发现上气道的塌陷与呼吸驱动一样呈阶段性，并且与神经肌肉机制密切相关，然而吸气时产生的上气道负压反射及气道变化并不导致上气道的阻塞。Badr 等[59]的研究则表明在中枢性呼吸暂停时上气道的塌陷更普遍，他们推断在内源性驱动停止后上气道会处于类似软皮管一样的状态，其开放程度将完全靠气流动力学等被动因素所决定。Kimura 等[60]的研究显示正常氧环境下没有表现出低通气或呼吸暂停的研究对象在低氧的环境下会出现睡眠呼吸障碍。这提示呼吸控制的失稳可能会加重上气道阻塞，也就是一开始所提到的环路增益。Fox 等[61]则探讨了利用心血管植入装置刺激膈神经来治疗尤其是有心血管疾病的 SDB 患者的可行性，其原理即是降低呼吸调控的不稳定性。Hillman 等[62]关于体外装置刺激膈肌的探究显示其能促进膈肌收缩增加胸腔容积，并减少上气道的塌陷。Khan 等[42]对于单发的单侧及双侧膈肌功能障碍的研究指出，即便目前看来无创正压通气治疗（ Continuous Positive Airway Pres-sure,CPAP） 有很高的失败率，由于其具有稳定呼吸调控的作用，他们建议此类患者使用双水平的CPAP 进行治疗。
4 觉醒阈异常
近年来越来越多的研究表明呼吸调控中还存在着一个触发觉醒的阈值。当通气量下降的时候，机体的反馈调控会增加驱动力以恢复原有通气量。当反馈调控所激发的驱动力超过一定值之后，就会触发觉醒，这个一定的值成为觉醒阈。觉醒阈因人而异。呼吸暂停末觉醒前食道压力最大值/通气量被认为是衡量觉醒阈的一个重要指标[63].
既往的观点普遍倾向于认为觉醒有利于上气道的重新开放。Berry 等[64]的研究推断前一晚的睡眠呼吸暂停可增加上气道阻塞相关的觉醒阈，并加重呼吸暂停。但近年来一些研究却发现在一些情况下未触发觉醒反而会减轻上气道阻塞。Sforza 等[65]的研究显示夜间呼吸暂停时长的增加主要是与觉醒阈的改变相关。Younes 等[66 -67]观察到觉醒阈低的人更不容易拥有良好的睡眠。他们近年对于颏舌肌的跟进研究认为 SDB 患者在不触发觉醒的情况下颏舌肌的反射兴奋性足以开放上气道。因此对于觉醒阈低的患者来说，上气道肌肉在对于反馈调控作出相应的调整之前就过早地触发了觉醒。觉醒时的上气道仍然处于阻塞塌陷状态，这样多次的觉醒触发反而导致了上气道较长时间地处于阻塞状态。
改变觉醒阈对于治疗某种类型的 SDB 具有一定的意义。Heinzer 等[68]发现曲唑酮能增加 SDB 患者的觉醒阈，但是关于其疗效至今尚未有相关的研究。Haba - Rubio 等[69]评估了正压通气治疗，观察到其降低患者的觉醒阈，同时也降低了呼吸驱动力的增加幅度。Eckert 等[70]观察到对于觉醒阈低的SDB 患者，艾司佐匹克隆可增高觉醒阈，改善症状。
5 讨 论
上气道的阻塞原因是多方面的，对于不同的阻塞机制可以采取不同的治疗手段： 对于上气道解剖的异常我们可以通过手术或口腔矫治器来修正。补充氧气等手段能有效地纠正通气调控的障碍。上气道肌肉反射迟钝日后有望通过药物治疗或刺激相应神经等手段予以改善。过低的觉醒阈则可以通过镇静治疗来提高其阈值。
睡眠时上气道的阻塞目前被倾向于认为是一种内稳的失衡，遗憾的是，目前的治疗手段更多的是停留在对症治疗的层面，很少上升到对因治疗层面，且鲜能有效地纠正这种失衡。上气道阻塞机制的研究最终的目标应该是寻求一种能够诱导机体进入并维持新的稳定状态的方法，以此来重塑上气道进而改善 SDB.这需要日后长期的不懈努力，同时合适的扳机点以及强度也需要更加深入的探究。
