摘 要： 咽喉反流(LPR)疾病是耳鼻喉科常见的一种疾病，其临床表现主要包括声音嘶哑、慢性咳嗽、清嗓子、鼻后滴液、喉咙痛和球感。由于老年患者体质的特殊性，导致该病多发生在老年患者，而且随着人口老龄化的加快，老年LPR疾病的发病率逐年增高，且对老年患者生活质量造成严重影响。因此，进一步明确老年LPR疾病的发病机制、诊断及治疗至关重要。本文针对老年LPR疾病的研究进展进行综述。
关键词： 老年; 咽喉反流; 诊断; 治疗;
Abstract： Laryngopharyngeal reflux( LPR) is a common disease in otolaryngology. The main clinical manifestations include hoarseness,chronic cough,throat clearing,postnasal drip,sore throat and ball sensation. Because of the special physical characteristics,the disease often involves older people. With the accelerated aging of the population,the incidence of LPR disease in older people is increasing year by year,and seriously affects the quality of life of older people. Therefore,it is very important to further clarify the pathogenesis,diagnosis and treatment of LPR in older people. This paper reviews the research progress of LPR in older patients.
Keyword： Older people; Laryngopharyngeal reflux; Diagnosis; Treatment;
咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)疾病是指胃内容物反流至食管上端括约肌引起的咽部、喉部及其他相关呼吸器官黏膜的炎症反应，又被称为食管外反流[1,2]。美国耳鼻喉头颈外科学会在2002年发表的声明中首次采用该术语，后被耳鼻喉科医生广泛使用。LPR最常见的临床表现包括声音嘶哑、慢性咳嗽、清嗓子、鼻后滴液、喉咙痛和球感[3]。
LPR疾病是耳鼻喉科常见的一种疾病，至少有50%的喉部和嗓音障碍的患者可能患有LPR[4]。LPR多发生在中老年人，主要因为老年人食管括约肌松弛、食管运动功能减弱，易发生反流。此外，老年人喉黏膜感觉功能衰退，其反射能力下降，更易发生声嘶及咽部不适感，严重影响老年人的生活质量。因此，本文针对老年LPR疾病的发病机制、诊断及治疗进行综述。
1、 发病机制
LPR的具体发病机制目前仍不明确，可能机制有以下几条。
1.1 、直接损伤机制
保护上呼吸道不受反流损伤的生理屏障有4个:食管下括约肌、食管蠕动胃酸清除、食管黏膜组织抗酸能力、食管上括约肌。老年人食管酸清除能力因食管运动障碍和唾液分泌障碍而受损，老年患者与年轻患者相比，食管蠕动收缩幅度显着降低，非推进性和重复性收缩的频率增加[5]。一方面，老年人由于食管括约肌松弛、食管运动功能减弱，导致胃酸、胃蛋白酶和胆汁盐反流至咽喉部，从而造成咽喉部黏膜的直接损伤;另一方面，咽喉上皮比食管上皮更容易受到反流相关的组织损伤:食管具有内在的抗反流防御功能，可以防止黏膜损伤(碳酸氢盐的产生，黏膜组织的抵抗和食管运动功能与酸清除)，而咽喉部没有。食管上皮含有碳酸酐酶(Ⅰ～Ⅳ)，它能催化二氧化碳的水合反应生成碳酸氢盐，从而保护食管组织不受反流酸的影响。喉部上皮细胞表达一些碳酸酐酶同工酶，并具有一定的能力保护自己不受LPR的影响，但是在正常喉部上皮细胞中表达的高水平碳酸酐酶Ⅲ在反流反应中被耗尽，导致其酸中和能力下降，因此更易受到反流酸的损伤[6]。因此，当这些保护机制失效时，同时老年人呼吸道纤毛功能减弱，从而导致黏液滞留，随着黏液的积累会产生鼻后滴感，并刺激喉咙的清理。另外，当少量反流物直接进入气道时，由于局部炎症刺激，喉部的感觉神经末梢敏感性上调，从而引起咳嗽和窒息(喉痉挛)。
1.2、 迷走神经反射机制
有研究[7]表明，在食管内注酸可导致迷走神经介导的反射，从而引起支气管收缩，进一步证实，食管和气管源于相同的胚胎层，由迷走神经共同支配，当远端食管受反流胃酸刺激时，迷走神经兴奋，从而导致支气管收缩，引起咳嗽、清嗓子等症状，从而导致咽喉黏膜机械性损伤，引发炎症反应。另外，神经炎症反应通过释放激肽(包括物质P和神经激肽a)在气道反应中发挥作用。这两种机制结合起来导致迷走神经传出冲动的增加，从而增强气道的高反应性。
1.3、 其他
颈段食管的异位胃黏膜也可能参与老年LPR的发病，在一小部分的喉炎患者中有所体现，这主要是与胃黏膜的泌酸功能有关[8]。存在食管异位胃黏膜的患者容易发生LPR症状，但大多数患者的症状比较轻微，且异位胃黏膜的大小并不影响LPR症状的严重程度。
2 、诊断
老年LPR疾病目前仍没有确切的诊断方法，通常需要结合病史、电子喉镜、24 h p H监测及多通道腔内阻抗及胃蛋白酶监测和诊断性治疗等多种方式综合进行诊断。
2.1 、病史
LPR可能存在于多达50%的嗓音障碍患者中，最常见的症状是清嗓子(98%)、持续咳嗽(97%)、咽部异物感(95%)和声音嘶哑(95%)[3]。老年患者LPR病史较长，临床症状表现多种多样，除伴有上述症状外，LPR的反复发作也可引起鼻炎、鼻窦炎、中耳炎等[9]。但随着年龄增长，老年患者的痛觉和内脏感觉降低，导致老年患者LPR症状不典型，且症状较轻，但组织上仍存在损伤[10]。这就需要电子喉镜的进一步检查。
2.2、 电子喉镜和反流检查评分(RFS)
耳鼻喉科医生在确定LPR是否存在时，往往依赖于喉镜检查。喉镜检查可发现LPR引起的一系列喉部征象:喉水肿和红斑、肉芽肿、接触性溃疡、息肉、声门下狭窄、肿瘤和后咽部鹅卵石样变(充血和淋巴增生)[11]。有研究[9]针对62名老年患者进行喉镜检查，发现其LPR表现形式多种多样，其中喉黏膜充血、杓状会厌皱襞红斑最常见，发生率约100%。这些症状是非特异性的，许多健康的成年人具有喉部变化而没有任何喉部症状。80%以上没有咽喉症状的健康成人的喉部检查结果报告为异常，这有力证明了喉镜检查的非特异性[11]。咽喉反流症状指数(reflux symtom index,RSI)是一个通过系统分析9种最常见的反流症状所得到的指数，根据这个指数，医生可以确认LPR的存在(≥13分)。反流检查评分(reflux finding score,RFS)是评估8项常见病理结果的量表，用于判断喉镜检查结果，提高耳鼻喉科医生诊断的可靠性，得分≥7分的患者有95%的可能性患有LPR。
2.3、 24 h p H监测
动态24 h双探针(咽、食管) p H监测被许多权威机构认为是诊断LPR的金标准。24 h内p H值<4的时间百分比(回流指数)是诊断老年LPR的主要指标，持续反流>5 min的次数主要反映反流的严重程度[12]。当近端传感器的p H值在远端酸(食管下括约肌附近)暴露期间或之后立即下降到<4时，即发生LPR事件;回流指数大于1%时，也确认存在LPR。动态24 h双探针p H监测的灵敏度在50%～80%之间[3]。然而，p H监测在其测试方法上存在很大的变异性，不能完全避免假阳性和假阴性，在进行LPR的诊断时应结合病史和喉镜检查[13]。虽然p H监测对LPR的诊断具有一定作用，但它并不是一个理想的金标准。
2.4、 多通道腔内阻抗
多通道腔内阻抗(multichannel intralumminal impedance,MII)是一种评价食管功能和胃食管反流的新技术，该技术依赖于食管腔内液体或气体食团产生的2个金属电极之间的交流电阻的变化，当液体或气体食团通过食管时，电流阻抗会相应的增加或减少，从而监测反流的频率、位置和方向。多通道腔内阻抗联合p H测量(MII-p H)为回流检测提供一种新的模式，在MII-p H研究中，根据MII可检测回流物的存在、分布和清除，同时可检测反流物为液体、气体或混合物，而p H监测可确定反流物为酸或非酸，MII-p H提供了回流段的详细特征，已被证明可以准确记录胃食管反流在所有p H水平上的情况，并逐渐成为研究胃酸和非胃酸反流的有用工具，被认为是诊断LPR的金标准[14]。
2.5、 胃蛋白酶检测
非胃酸反流与LPR炎症有关，MII及p H监测检测出有症状的患者胃反流发作为非酸性或弱酸性，提示胃蛋白酶、胆汁盐等反流成分可引起黏膜损伤[15]。证据表明胃蛋白酶被积极地运输到喉上皮细胞中，在p H=7.4时保持稳定，但在p H=8时不可逆的灭活。当胃蛋白酶从p H=7.4降至p H=3被重新激活后，72%的胃蛋白酶活性仍然存在。胃蛋白酶在p H值为2时活性最佳。最近的研究表明胃蛋白酶是非酸反流性喉部损伤的诱因。在p H值为6.8时，喉部可能含有稳定的胃蛋白酶，可在随后的回流期或通过任何来源(包括饮食来源)的氢离子重新激活。免疫法检测痰液中胃蛋白酶是诊断LPR的一种快速、灵敏、特异的方法，其灵敏度和特异性为87%[1]。但仍需进一步评价。
2.6、 诊断性治疗
由于喉镜检查的特异性较差，p H监测的敏感性较差，采用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)经验治疗已经被作为一种替代的诊断方式，经验治疗由每天2次的PPI组成，持续2～3个月。大多数研究[16]认为，当患者报告LPR的相关症状得到解决时，则表示对PPI有良好的反应。另外，一项随机对照试验[17]显示，与安慰剂治疗相比，PPI治疗可以显着改善LPR患者的反流症状。
2.7、 钡餐造影
钡餐造影是检测老年LPR的一种方法，用于评估具有吞咽困难症状的患者是否具有食管黏膜损伤，但其针对LPR的敏感性远低于喉镜检查及p H监测。
3 、治疗
老年LPR疾病的治疗主要包括行为与饮食调节、药物治疗和手术治疗。对于所有患者，不论年龄，生活方式和饮食的改变仍然是LPR治疗的基石。
3.1 、行为和饮食调节
随着人口老龄化，肥胖的发生率正在增加，老年人肥胖可导致腹部或胃压升高，从而促进LPR的发生。另外，老年人的基础疾病如糖尿病、帕金森病，以及吸烟、酗酒等习惯可能会导致食管下括约肌的松弛和食管酸清除能力的减弱，从而促进LPR的发生[10]。因此，LPR的基础治疗包括行为改变和饮食调节[18]。行为改变包括减肥、戒烟、戒酒、睡前不吃东西;饮食改变包括限制咖啡因、巧克力、气化饮料、脂肪、番茄酱和红酒等的摄入。这种行为改变是决定药物治疗反应的一个独立的重要变量。
3.2 、药物治疗
治疗LPR的药物有4类:PPIs、H2受体拮抗剂、促动力剂、黏膜细胞转化剂。目前治疗老年LPR最常用的药物是PPIs，它通过直接作用于顶叶细胞的H+、K+ATP酶抑制酸的产生。这对老年人较为重要，因为他们通常伴有严重的疾病和并发症而需要更多的酸抑制剂。临床研究[14]表明，药物干预应该包括至少3个月的治疗，每天2次使用PPIs (40 mg奥美拉唑或同等剂量的PPI)，饭前30min或60 min口服，这有利于达到药物的最高浓度。虽然大多数患者在3个月内出现症状改善，但症状和喉部征象的完全好转通常需要6个月。如果老年人无法使用PPI，可以建议使用雷尼替丁(300 mg,1次/d)，但其效率仅为普通PPI的50%。最大限度的抗反流治疗包括每日2次联合使用PPI (早餐和晚餐前)和睡前使用H2受体拮抗剂。Lechien等[19]研究表明，在LPR患者中，与安慰剂相比，PPIs能明显改善反流症状。但PPIs和H2受体拮抗剂长期抑制酸性可能会影响老年患者的营养和钙吸收、细菌增殖和药物代谢。然而，在充分监测的情况下，长期使用PPI制剂维持老年人群的生活是相当安全的。
另外，从抗反流药物的性质来看，海藻酸盐是未来研究中作为PPI单药或辅助药物的候选药物。使用每日2～3次的海藻酸盐和每日2次的PPIs可以提供一致的保护，防止胃蛋白酶、胰蛋白酶和胆盐的黏膜刺激。海藻酸盐可以大量漂浮在胃内容物中，保持时间长达4 h[15]。在实际应用中，Wilkie等[20]发现，单次使用海藻酸盐的疗效与结合使用PPIs和海藻酸盐的疗效相比具有很大的竞争力。
3.3 、手术治疗
虽然绝大多数老年LPR患者可以通过药物治疗获得疗效，但在某些情况下，侵入性手术方法是必要的。特别是对于高容量反流和括约肌功能不全的老年患者，当饮食改变及药物治疗效果不佳时，通常采用手术干预。手术的目的是恢复食管下括约肌的功能，减少LPR的发作。现多采用腹腔镜下胃底折叠术治疗。一项胃底折叠术治疗LPR的初步研究[21]，其结果表明患者的反流症状指数在手术治疗后得到明显改善。
4 、小结
LPR常发生在老年患者，通常以慢性间歇性症状为特征，且老年人的症状较少，并发症较重，因此从完整的耳鼻喉科检查、诊断和治疗反应中获得最新的研究进展，对有效管理老年LPR至关重要。然而，目前针对老年LPR的诊断仍缺乏统一的标准，对多种诊断方法进行综合评估仍是最佳选择。在治疗方面，在行为饮食调节的基础上，联合采用药物或手术治疗可在一定程度上提高患者的生活质量。未来仍需对老年LPR的诊断及治疗进行进一步的研究。
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