拟除虫菊酯是一类仿生合成的杀虫剂，自 1949年美国 Schechter 合成出丙烯菊酯后，国内外已开发出数十种菊酯类杀虫剂，由于其易分解、低残留、对哺乳动物低毒性等特点，已被广泛应用于农业杀虫和卫生杀虫领域。目前国内登记的菊酯类产品近 80个，常用品种包括氯氰菊酯（cypermethrin,CYP）、高效氯氟氰菊酯（lambadacyhalothrin,λ-CYH）、溴氰菊酯（deltamethrin,DEL）、联苯菊酯（bifenthrin,BIF）、氰戊菊酯 （fenvalerate,FEN）、苄氯菊酯（permethrin,PER）及醚菊酯等[1].目前随着拟除虫菊酯类杀虫剂使用量的增加和使用时间的延长，发现其在农产品及家居环境中普遍残留，且对内分泌代谢功能有一系列影响，被认为是重要的环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors,EEDs）之一。本文将目前常用拟除虫菊酯类杀虫剂对生殖内分泌、甲状腺功能和糖脂代谢等内分泌干扰作用的研究进展作一综述。
1 拟雌激素作用对人生殖内分泌的影响说
目前认为拟除虫菊酯类杀虫剂干扰生殖内分泌功能的作用机制可能是通过拟雌激素和（或）抗雄激素作用、干扰中枢神经系统（central nervous system,CNS）功能以及性激素在体内的代谢等途径实现的[2-6].
体外研究发现 FEN、DEL、CYP、PER 均可引起人乳腺癌 MCF-7（michigan cancer foundation-7）细胞不同程度的增殖，并与雌二醇（E2）竞争性结合雌激素受体（ER），结合能力依次为 FEN>CYP>PER>DEL;其中CYP、PER、DEL 所引起的细胞增殖效应能被雌激素拮抗药完全阻断，提示这些拟除虫菊酯类杀虫剂具有拟雌激素作用，而且其作用可能与激活 ER 有关，但 FEN诱导的 MCF-7 细胞增殖效应不能被雌激素拮抗药完全阻断，提示 FEN 诱导的细胞增殖不完全由 ER 激活所引起，可能存在其他作用机制[7-9].动物实验也证实拟除虫菊酯类杀虫剂对啮齿类动物具有拟雌激素作用，韩国学者研究发现给予雌性大鼠皮下 PER 注射3 d 可使子宫湿重增加，皮下注射 E2具有相似的作用，且 PER 介导的子宫质量的增加可被抗雌激素制剂抑制；而给予雄性小鼠口服 PER 6 周后其血清睾酮（T）水平明显下降，黄体生成素（LH）明显升高，精子活力明显下降，并且均表现出明显的剂量依赖性[10].在Hershberger 试验中将 6 周龄去势雄性大鼠随机分为受试农药低、中、高剂量组，以及溶剂对照组、睾酮缺乏组、阳性对照组，在最后一次染毒 24 h 后股动脉放血处死大鼠，发现氟氯氰菊酯（Cyfluthrin,CYF）、λ-CYP、BIF、PER 可导致精囊腺、前列腺等雄激素依赖的性腺附属组织质量明显减少，提示这些拟除虫菊酯类杀虫剂均能抗雄激素活性，并对雄性啮齿类动物的生殖发育产生不良影响[11-13].
此外，拟除虫菊酯类杀虫剂可作用于 CNS,对哺乳动物的下丘脑-垂体-性腺轴的功能产生干扰作用。研究发现 CYP 可诱导小鼠垂体瘤细胞系 LβT2细胞中促卵泡激素（FSH β）、LH β 和绒毛膜促性腺激素 α 肽（Cg α）mRNA 表达上调，使细胞和细胞培养液中 FSH和 LH 蛋白含量明显升高，并随着暴露浓度的增加而增加。进一步研究发现 CYP 可激活 L 型 Ca2+通道和抑制内质网 Ca2+-ATP 酶活性，使胞质内 Ca2+浓度上升，从而诱导转录因子 Egr-1、c-Fos、c-Jun 表达，使FSHβ、LH β 和 Cg α 的基因表达上调，诱导细胞分泌 FSH和 LH.动物研究也证实了 CYP 及其他拟除虫菊酯能够引起雄性小鼠或大鼠体内 FSH、LH 水平上升，FEN也使雄性大鼠血清 LH、FSH 水平随染毒剂量的增加而升高[14-15].拟除虫菊酯类杀虫剂还可通过影响 CNS 甾体激素合成关键酶及激素受体表达产生生殖内分泌干扰效应，对接触 FEN 的青春期小鼠的研究表明，接触各剂量 FEN 的组别均可抑制青春期小鼠大脑海马甾体激素合成关键酶，上调小鼠大脑皮层雄激素体（AR）和 ER β 蛋白表达，干扰小鼠大脑 T 和 E2合成[16-17].国外学者[5]研究发现，分别给予雄性大鼠皮下注射不同剂量 DEL 或 PER 各 30、45、60 d,高浓度时可使大鼠血清 FSH、LH、T 水平明显下降，血浆 T 水平明显降低，氧化应激指标血浆 MDA 在 30 d、45 d 和 60 d 组明显升高，表明皮下注射 DEL 或 PER 可使大鼠精子生成停滞、性激素紊乱和 MDA 水平异常，其作用与剂量、接触时间和脂质过氧化有关，而脂质过氧化可能也是其介导的性腺毒作用的分子机制之一。
人类流行病学调查也发现男性生殖功能障碍与拟除虫菊酯代谢产物升高有关。美国对 161 例 18 ~ 54 岁男性的研究发现，研究对象尿中拟除虫菊酯类杀虫剂代谢产物 3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）、顺式和反式-3-（2,2-二氯乙烯基）-2,2-二甲基环丙烷羧酸（CDCCA和 TDCCA）水平与血清 FSH、LH 水平呈正相关，与 T、游离睾酮（FT）、抑制素 B 水平呈负相关，可出现精液质量降低、精子活动参数改变和精子 DNA 损伤均与尿中拟除虫菊酯类杀虫剂三种代谢产物的升高有关[18-19],提示接触拟除虫菊酯类杀虫剂导致的 FSH、抑制素 B水平的增高是男性精子质量下降进而导致不育的原因之一。国内对 199 例非职业接触拟除虫菊酯男性的一项研究也发现经肌酐校正的尿中 3-PBA 水平与 LH呈明显正相关，与雌激素（E）呈明显负相关，但与 FSH无明显相关性[20].
虽然目前多数研究支持拟除虫菊酯类杀虫剂具有拟雌激素和（或）抗雄激素作用，但也有个别试验不支持此观点。日本的一项研究表明，分别让去势雄性大鼠口服不同剂量高氰戊菊酯、FEN 或 PER 5 d,均未发现拟雌激素或抗雄激素活性。让雌性大鼠口服高氰戊菊酯、FEN 或 PER 也未发现子宫质量的增加[21].
2 对甲状腺功能的抑制作用尚局限于动物实验研究
甲状腺是人体最大的内分泌腺体，其分泌的甲状腺激素在维持和调控人体新陈代谢、促进生长发育等多个方面具有重要作用。近年研究表明，EEDs 可以导致甲状腺形态和功能改变，与多种甲状腺疾病的发生有关[22-25].但目前拟除虫菊酯类杀虫剂对甲状腺功能影响的研究主要局限于动物实验。
目前发现拟除虫菊酯类杀虫剂可抑制啮齿类动物甲状腺功能，一项研究中给予大鼠 BIF 或 λ-Cyh 口服21 d,均使大鼠血清 T3、T4水平降低，TSH 水平升高；口服 λ-Cyh 可使大鼠出现 T3/T4比值的降低现象，提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能通过直接作用于甲状腺使 T3、T4分泌减少，并使 TSH 反馈性升高[26].另一项研究也发现大鼠口服 PER 15 d 可以降低血清 T4浓度，同时具有生理活性的 T3浓度亦在高剂量染毒组大鼠中明显下降，而在低剂量组反而有升高趋势，这可能是由于血清 T4全部由甲状腺分泌，T3的生成途径则有甲状腺直接分泌及由 T4经脱碘酶脱碘转化两种，因此 T3的相对稳定可能是 PER 作用于脱碘酶或机体的自我保护机制使 T4脱碘转化增强，维持机体 T3水平的动态平衡。但也有研究发现喂食雄性大鼠 FEN 15 d（120 mg/kg）可使血清 T3、T4水平下降，同时肝脏 5' -脱碘酶活性降低和脂质过氧化活性增加，提示 FEN 可抑制甲状腺功能，并通过抑制肝脏 5' -脱碘酶活性使 T4向 T3转化减少[27],进一步干扰甲状腺功能。此研究也表明拟除虫菊酯对甲状腺功能的干扰作用可能与脂质过氧化增强、机体氧化应激反应有关。
在 DEL 连续口服染毒 15 d 后，低剂量组大鼠血清T3、FT3、FT4没有受到明显影响，高剂量组的血清 T4水平降低，存在剂量依赖性（r = 0.814,P < 0.01），但大鼠血清 TSH 浓度并未因 T4水平的下降而改变，甚至在高剂量组仍保持在较低水平，提示 DEL 对垂体-甲状腺轴的影响机制可能与 BIF、λ-Cyh 不同，与抑制 TSH 分泌有关[28].实验还发现 PER 和 DEL 可明显抑制大鼠大脑皮层和海马中的甲状腺激素（TH）水平，并与血清TH 水平的降低趋于一致。对脑组织亚细胞成分中 TH的检测表明，PER 主要作用于大鼠脑组织细胞核和突触体，而 DEL 主要作用于线粒体和突触体而发挥作用，因此不同种类拟除虫菊酯类杀虫剂虽均可通过作用于中枢神经系统影响甲状腺功能，但作用位点可能有所不同。
多数拟除虫菊酯类杀虫剂如 PER、DEL 等对甲状腺功能表现为抑制作用，但也有不同的情况，在 FEN对缺碘或（和）缺硒大鼠影响的研究中发现，接触 FEN使缺碘组、缺碘缺硒组大鼠的血清 TT4、TT3及 TSH 水平均明显升高，对存在甲状腺功能异常或敏感个体的影响尤为明显[29].
3 氧化应激损伤可能干扰人体糖脂代谢
目前认为氧化应激反应是糖脂代谢异常的发生机制之一，而研究发现拟除虫菊酯类杀虫剂也可导致机体发生氧化应激反应，并可能通过此作用干扰机体糖脂代谢的动态平衡[30-35],氧化应激指标可作为潜在的接触拟除虫菊酯类杀虫剂所致毒性的生物标志物。体外和体内试验均表明拟除虫菊酯类杀虫剂可刺激机体自由基的产生，诱导脂质过氧化和干扰机体总抗氧化能力[36-37].DEL、CYP 连续 1 个月经口灌胃染毒，可引起雄性昆明种小鼠睾丸组织中氧化和抗氧化指标的改变，导致 GSH-Px 活力降低、MDA 含量升高、总抗氧化能力（T-AOC）降低、羟自由基（HO）水平升高[38].有机磷和拟除虫菊酯类混合的杀虫剂可使大鼠脑组织出现明显的氧化应激损伤，表现为超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽 S 转移酶（GST）和乙酰胆碱酯酶活性降低，提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能造成机体的氧化应激损伤，而且这些反应具有剂量-效应关系和时间-效应关系[39].另一项有关有机磷和拟除虫菊酯类杀虫剂对大鼠脂代谢影响的研究发现，在口服DEL 和二嗪磷第 7 天和第 14 天分别检测血丙二醛（MDA）、谷胱甘肽还原酶（GSH-Px）、GST、SOD、总胆固醇、甘油三酯水平，发现两者均可导致脂代谢紊乱和非特异性酯酶的改变，提示 DEL 具有干扰脂代谢的作用，并且扰乱机体氧化和抗氧化的平衡，引起氧化应激反应[40-41].国内对两个农药厂 3 080 例接触拟除虫菊酯类农药的工人的研究发现，出现糖调节异常的比率在对照组为 21.3%,在接触组为 29.3%,两者差异有统计学意义，提示在拟除虫菊酯类农药的接触人群中发生糖调节异常的情况更为普遍。因此当前对拟除虫菊酯类农药的负面健康影响除急性毒性作用、对生殖内分泌和甲状腺的影响外，其对糖脂代谢的影响也不容忽视[33].
总之，目前对拟除虫菊酯类杀虫剂内分泌干扰作用的研究受到越来越多的关注，较多证据表明其具有EEDs 的特点，因此有必要对其内分泌干扰作用的机制进行深入的研究，对人体长期接触拟除虫菊酯类杀虫剂的安全性进行评估，并进一步探索接触此类杀虫剂所致内分泌代谢功能紊乱的防治措施。
参考文献：
[1] 华乃震。 拟除虫菊酯类农药的进展和趋向 [J]. 农药市场信息，2005,（3）：26-28.
