摘要：由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情启动了国家一级响应，被WHO列为国际关注的突发公共卫生事件。笔者根据自身一线抗疫临床经验结合文献梳理了新冠肺炎的临床表现和诊疗措施，尤其是对重症患者的识别和处理策略，以供临床一线医师参考。
关键词：新型冠状病毒肺炎； 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2; 危重症； 诊断； 治疗；
作者简介： 李永胜，华中科技大学同济医学院附属同济医院主任医师、博士生导师。1991年毕业于华中科技大学同济医学院（原同济医科大学）德语医学班（六年制），医学博士、德国海德堡大学博士后。1991年同济医院在中南地区率先成立ICU,同年留附属同济医院ICU工作至今。2007年获德国Heinz-Goetze基金会奖学金，2007至2008年赴德国海德堡大学从事博士后工作。在承担临床、教学工作的同时，主要从事急诊医学、危重症医学中的多器官功能衰竭、呼吸支持技术的临床及基础研究；对危重病中多器官功能衰竭，尤其在重症感染、呼吸衰竭、循环衰竭的救治以及血液净化、血流动力学监测、呼吸支持技术的应用方面积累了丰富的临床实践经验。工作期间荣获同济医学院第二临床学院先进教师称号、中青年教师体检大赛第一名、同济医院2014年度临床工作“突出贡献奖”,承担硕士研究生、八年制、本科生的重症医学及急诊医学的大课教学，作为重症医学会、营养学会专家讲者进行国内、省内的临床学术讲座。目前任国家自然科学基金评审专家、中国医学救援协会重症医学分会常务理事、中国中西医结合学会湖北重症医学分会副主任委员、湖北省武汉市医师协会急诊医师分会副主任委员、湖北省医院协会临床营养管理学会常委、湖北省卫计委省级行政审批专家、湖北省医学会医疗事故技术鉴定专家、湖北省武汉市医疗事故技术鉴定专家、湖北省省级临床重点专科评审专家、武汉市市级临床重点专科评审专家、中国抗感染联盟中青年专家、中国老年保健协会心血管专业委员会委员，并担任《华中科技大学学报》（医学外文版）编委、《内科急危重症杂志》编委及多本医学SCI、中文杂志审稿人。主持国家自然科学基金面上项目1项、湖北省自然科学基金项目3项，湖北省卫计委自然基金项目1项，武汉市科技局运用基础研究基金1项，中央高校科研业务资金华中科技大学自主创新重点项目1项。同济医院科研基金1项、回国人员科研启动基金1项；已有50余篇重要学术论文以第一作者或通信作者署名发表在国际医学及中文核心期刊，其中SCI收录6篇、中文权威期刊11篇。E-mail: ysli@tjh.tjmu.edu.cn;
基金： 中央高校基本科研业务费资助（2017KFYXJJ113）；； 武汉市科技计划应用基础研究项目（2017060201010173）；
Identification and treatment strategies for patients with COVID-19
Yan Li Li Yongsheng
Department of Emergency/ICU, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
Abstract:The outbreak of COVID-19 caused by a novel coronavirus known as SARS-CoV-2 has initiated the first-grade national response in China and listed as a public health emergency of international concern （PHEIC） by WHO. In this article, the authors summarized their front-line clinical experience in fighting against COVID-19 in combination with literature review to illustrate the clinical manifestations and diagnostic and therapeutic measures for COVID-19 patients, especially the identification and treatment strategies for severe COVID-19 patients, aiming to provide reference for the front-line clinicians.
Keyword:COVID-19; SARS-CoV-2; Severe; Diagnosis; Treatment;
2019年12月起由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2,原名2019-nCoV）引发的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，启动了国家一级响应，被WHO列为国际关注的国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）[1].截至2020年2月4日24时止，31个省（自治区，直辖市）和新疆生产建设兵团共有新冠肺炎确诊病例20 438例，疑似病例24 324例，重症3219例，死亡490例，密切接触者252 154人[2].疫情波及到美国、日本、德国等21个国家[3,4].SARS-CoV-2呈现出明显的高传染性、高致病性[5,6,7].
一、SARS-CoV-2的病原学特征
SARS-CoV-2为β属的新型冠状病毒，30 kb正链单股RNA病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60~140 nm[8,9,10].其基因特征与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达88%,与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARSr-CoV）和中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERSr-CoV）有明显区别。SARS-CoV-2的S蛋白（棘突蛋白）包含S1和S2两个结构域，S1区域负责与受体结合，S2蛋白负责膜融合。与bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21相比，S2蛋白有93%的同源性，S1蛋白有68%的同源性。SARS-CoV-2感染人体细胞的特异性受体可能为血管紧张素转换酶2（ACE2） [9].
对冠状病毒理化特性的认识多来自对SARSr-CoV和MERSr-CoV的研究。病毒对紫外线和热敏感，56℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒，氯己定不能有效灭活病毒[10].
二、新冠肺炎的流行病学特点
1. 传染源
目前所见的传染源主要为SARS-CoV-2感染者。德国学者曾经报道过1例无发热、咳嗽症状SARS-CoV-2感染者传染多例患者的案例[4].但随后的追踪发现这位患者在入院时已经出现了发热[11].虽然在第5版指南上提出无症状者也可能存在传染性，但笔者对此观点持保留态度，无症状感染者是否能成为传染源，尚需要更多的样本支持[10].
2.传播途径
呼吸道飞沫、密切接触传播是SARS-CoV-2主要的传播途径。美国学者报道的1例新冠肺炎患者同时在呼吸道和消化道标本检出SARS-CoV-2,因此SARS-CoV-2是否存在消化道传播途径尚待明确[3].
3.易感人群
与SARSr-CoV不同的是，SARS-CoV-2对任何人群均具备攻击性，包括儿童。
图1 新冠病毒肺炎危重症患者
三、新冠肺炎的临床表现和实验室检查
新冠肺炎的潜伏期为1~14 d[10].最新的报道发现有潜伏期达24 d的新冠肺炎患者[12].新冠肺炎患者以男性多见（41.9%~75.0%），平均年龄47.0~55.5岁，51%~55%患者有基础疾病[6,12,13,14,15].新冠肺炎的症状多变，其中以发热最为常见（82.0%~98.6%），其次为咳嗽（59.4%~82.0%）、气促（31.0%）、肌肉酸痛或乏力（11.0%~69.6%），咳痰少见（28.0%），小部分患者有头痛（8.0%）、意识障碍（9.0%），咯血、咽痛见于5.0%患者，2.0%~3.0%患者合并腹泻，1.0%患者有恶心呕吐[6,12,13,14,15].
63%的新冠肺炎患者可见白细胞总数减少[13].但来自同一间医院的另外一项研究却显示仅有25%的患者表现为白细胞总数减少，且有30%患者可见白细胞总数增多，未知是否与患者的采样时间或者研究者标本量和收集时间或病区相关[6].另有35.0%~82.1%的患者出现淋巴细胞计数减少[6,12,13].
目前大部分学者认为100%的新冠肺炎患者CT可见阳性的结果，表现为单发磨玻璃影、多发外带磨玻璃影、双肺斑片状磨玻璃影伴节段性肺实变、铺路石征、双肺弥漫性磨玻璃阴影伴支气管充气征或双肺大面积实变影伴小叶间质性增厚[13,16].有报道指，20.9%的患者在入院时CT可以没有任何异常表现，分组分析发现重症患者的CT异常比轻症患者更明显（23.9% vs. 5.2%）。
四、新冠肺炎的诊断标准
新冠肺炎的确诊需要满足以下条件：①呼吸道标本或血液标本实时荧光定量PCR检测SARS-CoV-2核酸呈阳性；②呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的SARS-CoV-2高度同源[10].但笔者在临床上发现SARS-CoV-2核酸的结果可与患者的临床症状和影像学结果出现明显的不匹配现象。这是否与检测的手段、采样的时间窗口、不同病程阶段需要选择不同的样本有关，尚待观察。
五、新冠肺炎患者中重症患者的识别
26.1%~32.0%的新冠肺炎患者需要进入ICU [6,14].笔者阅读文献，结合自己的临床观察，认为新冠肺炎患者如具有以下几项则需要引起关注。
1. 呼吸困难
55%的新冠肺炎患者随着病情的进展（8 d左右）会出现呼吸困难，ARDS多在第9日发生，一般在第10~11日开始需要机械通气进入ICU[6].有研究显示，新冠肺炎患者从开始出现症状到呼吸困难出现的时间是5 d,第8日开始出现ARDS.另有学者报道，有17%的新冠肺炎患者发生ARDS,11%的患者短时间内会出现加重。导致死亡[14].因此，笔者认为患者在病程1周左右出现呼吸困难，是需要关注的重要指标。持续的血氧饱和度下降（≤0.93）是病情加重的明显指标。在没有较多监测手段的社区、隔离点或方舱内，可以使用呼吸频率≥30次/分或主观评价量表（同济急诊医护细语、居家指南量表）辅助判断患者是否出现呼吸困难。
2. 持续发热或退热1周后再次发热
笔者观察到持续发热的新冠肺炎患者，无论低热或高热，多倾向出现重症，如患者在退热1周后再次发热，多半合并感染，这类患者也存在预后不良的可能。
3. 高龄与基础疾病
目前可见的临床数据观察中，进入ICU的患者表现为年龄更大、基础疾病更多。有高血压病、糖尿病、心脑血管疾病等基础疾病的患者更易进入ICU[6,14,15].
4. 淋巴细胞计数的减少
逐步减少的淋巴细胞计数也许是筛选新冠肺炎重症患者的指标之一。有研究认为，冠状病毒可能通过消耗免疫细胞而抑制体内细胞免疫功能。患者的B淋巴细胞计数明显减少、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值不断下降，也许是患者病情恶化的重要指标。35%~69%的患者出现淋巴细胞计数减少，97%的患者淋巴细胞计数少于0.8×109/L[6,14,15].入住ICU的患者比非入住ICU患者降低更为明显[14].武汉大学中南医院的数据分析显示，新冠肺炎生存患者从发病第9日起淋巴细胞计数开始逐渐恢复正常，死亡患者的淋巴细胞计数仍持续减少[15].
5. D-二聚体的升高与白蛋白的降低
36%的新冠肺炎患者可出现D-二聚体升高，入住ICU的患者更为明显[6,14,15].97%的新冠肺炎患者出现白蛋白下降，重症患者尤为明显[6,14,15].
6. 并发症的出现
金银潭医院早期的数据显示，入住ICU的新冠肺炎患者中 61.1%患者出现呼吸衰竭，44.4%患者出现心律失常，30.6%患者出现休克[14].中南医院的100多例新冠肺炎患者中，3%出现急性肾损伤，4%出现休克[15].也有报告显示，新冠肺炎患者中29%并发ARDS、12%并发急性心肌损伤、10%继发细菌感染，15%患者可能死亡[6].并发症如呼吸衰竭、休克、细菌感染等的出现均提示患者向重症转化。
7. 炎性指标的异常升高或持续升高
新冠肺炎患者中，63%出现血清铁蛋白升高，86%可见CRP的升高[14].粒细胞集落刺激因子（GCSF）、γ-IFN诱导蛋白-10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP1α）和TNF-α的升高在ICU的患者中也更为明显[6].目前还没有证据表明炎性指标与死亡之间存在直接或间接关系，值得进一步关注。
六、重症患者的处理策略
危重型患者应尽早收入ICU治疗。在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。
1. 一般处理
新冠肺炎重症患者的一般治疗应包括：①保证充分热量；②注意水、电解质平衡，维持患者体内环境稳定；③密切监测患者生命体征、尤其是脉搏血氧饱和度（SpO2）等，必要时可以开展各种有创监测技术，但需要警惕患者的体液等可能具有传染性的事实，各地区可权衡后开展。对新冠肺炎重症患者应每日监测血常规、尿常规、CRP、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能，动脉血气分析。有条件者可行细胞因子检测，常规3~5 d复查胸部CT.
2. 氧 疗
缺氧是新冠肺炎患者最常见的症状，因此应根据患者病情及时给予有效氧疗措施。改善低氧血症的可行性方法包括：①使用高吸入氧分数；②减少氧耗量；③改善氧输送；④提供机械通气。
2.1 监测指标
持续的SpO2异常可以起到预警作用。对于呼吸频率≥24次/分的患者要高度警惕，密切观察。无病情变化时，也建议每日进行一次动脉血气分析，除PaO2外尚需关注PaCO2.有过度通气的患者，需要警惕呼吸肌的疲劳。根据临床状态及时调整氧疗策略，加强监测，危重者肺损伤评分、毛细血管渗漏指数均可以作为预测重症患者病情变化的辅助手段[16,17,18].
2.2 机械通气的选择：有创还是无创
新冠肺炎诊疗方案（试行第5版）建议当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和（或）低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气，但同时也指出若短时间（1~2 h）内病情无改善甚至恶化，应及时进行气管插管和有创机械通气[10].但也有专家指出，新冠肺炎所致的呼吸衰竭除了ARDS以外还有肺间质改变，有创的机械通气可以改善通气/血流比例失调，但不能改善弥散功能，因此认为对于新冠肺炎患者使用无创通气的模式优于有创通气[19].但笔者更倾向对于发病初期即出现明显呼吸衰竭的患者，尤其是PaO2/FiO2<150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者，尽早考虑有创机械通气。因为LUNG SAFE的研究中明确指出在PaO2/FiO2<150 mm Hg的患者中，有创机械通气可以提高患者的生存率[20].有创机械通气的参数设置建议采用肺保护性通气策略，即小潮气量（4~6 ml/kg理想体质量）和低吸气压力[平台压< 30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）]进行机械通气，以减少呼吸机相关肺损伤。必要时可以使用超保护策略3 ml/kg[21].当出现明显的CO2潴留时，可以联合肺透析（LUNG DIALYSIS）或体外CO2清除（ECCO2R）策略清除潴留的CO2[22].当然体外膜肺氧合（ECMO）作为最后的挽救手段可以尝试，但根据目前现有的临床反馈来看，对于新冠肺炎的生存受益似乎还需要进一步的数据来支撑。对于没有体外生命支持设备的单位，在人力资源充足的情况下，可以使用俯卧位通气改善患者的通气/血流比例，这一点在很多ARDS的患者中已经得到证实[23,24].
2.3 降低氧耗，实施有创通气的过程中应当合理使用镇静镇痛药物
入住ICU的患者普遍存在焦虑恐惧，因此适度镇静是有必要的。对于使用镇静镇痛药物后，排除其他原因仍然存在人机不同步的情况下，可以考虑使用肌松药物，如苯磺顺阿曲库铵[25].使用过程中需要密切观察患者的血压情况。此外，控制体温、减少人机对抗也是非常有效且实用的方式。
2.4 改善氧输送
对于血红蛋白≥90 g/L的患者而言，输血不大可能增加益处[26].但对于血红蛋白90 g/L以下、尤其是使用ECMO的过程中的患者，建议每2日输入悬浮红细胞1人份，保证其红细胞压积≥35%[27].
2.5 限制液体输入
ARDS患者因为血管通透性增加等原因，非常容易出现肺水肿[28,29,30,31].因此笔者建议对于那些没有容量超负荷的患者进行保守的液体管理，可能有助于减少水肿形成。
3. 药物治疗
3.1 抗病毒治疗
目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。轻症患者初期可试用α-IFN雾化吸入（成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2 ml,每日2次）[10].也有研究者推荐使用洛匹那韦/利托那韦（200 mg/d），理由是在SARS的救治过程中，发现该药物可以降低ARDS的发生率和病死率[33].应用过程中需要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝损害等不良反应，同时要注意其和其他药物的相互作用。此外，被抱以厚望的瑞德西韦尚在等待临床研究结果的揭晓[33].其他的各种中成药，目前尚未见明显的临床支持依据。
3.2 抗菌治疗
应避免盲目或不恰当使用抗菌药物，不推荐联合使用广谱抗菌药物。不建议发病初始即开始使用抗菌药物。如果考虑患者合并细菌感染，建议参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》进行治疗。如果患者住院超过72 h,则应评估所使用药物的抗菌谱是否需要覆盖耐药菌。
3.3 糖皮质激素
糖皮质激素的使用在病毒性肺炎中一直存在争议。普遍认为急性肺损伤和ARDS与宿主的免疫机制有关。糖皮质激素可以抑制肺内的炎症，但是也会抑制人体免疫功能，延长病毒的清除[34].在以往MERSr-CoV的治疗中，有研究报道使用糖皮质激素的患者有更大的可能性使用机械通气、血管加压素和需要肾替代治疗，并且认为是否使用糖皮质激素对患者90 d的存活率没有太大影响[35].但这些研究中糖皮质激素使用的量都非常大，达到300 mg/d[36].笔者的经验是：可根据患者基础疾病和感染严重程度，酌情短期内（5~7 d）小剂量使用糖皮质激素，建议不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）的剂量。有学者建议，接受糖皮质激素治疗者需全部满足以下4条指征：①年龄超过18岁；②PCR或血清抗体确诊的新冠肺炎患者；③症状在10 d以内，影像学证实为肺炎且呈不良进展的；④静息未吸氧状态下，SpO2≤0.93,或呼吸急促（呼吸频率≥30次/分）或氧合指数≤300 mm Hg[37].对于早期轻症的患者不建议使用糖皮质激素治疗。
3.4 其 他
目前尚缺乏充足的循证医学证据支持人IgG、胸腺肽、恢复期血浆、奥马珠单抗对新冠肺炎的治疗有效。
七、小 结
在新冠肺炎的救治工作中，应重点关注出现呼吸困难者、持续发热或退热1周后再次发热者、高龄与有基础疾病者、淋巴细胞计数持续减少者、D-二聚体升高与白蛋白降低者、出现并发症者以及炎性指标异常升高或持续升高者。在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持，针对MODS患者组织多学科会诊，有望提高重症患者的救治成功率。
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