摘 要： 人粒细胞无形体病是由染疫的蜱叮咬将嗜吞噬细胞无形体注入人体引起的一种新发人兽共患疾病, 人感染了人粒细胞无形体病, 除有发热、不适、头痛、肌痛等临床特征外, 常伴多脏器损害, 从报告的病例数量呈逐年增加, 分布范围呈逐年扩大, 已构成世界性公共卫生问题。为我国人粒细胞无形体病的深入研究和临床诊治提供科学依据, 本文从病原的分类地位与基本形态、基因特征与结构、理化特性和生物学特性记述了人粒细胞无形体病的病原学;从传染源、传播途径、易感人群和流行特征描述了人粒细胞无形体病的流行病学;从发病机理与病理改变、临床表现与并发症、诊断与鉴别诊断和临床治疗等方面阐述了人粒细胞无形体病的临床学;从血常规与生化检查、血清学检测和病原学检测等方面报告了人粒细胞无形体病的实验室检査技术;从控制传染源、切断传播途径和保护易感人群等论述了人粒细胞无形体病的预防控制。基于上述较系统地概述了我国人粒细胞无形体病临床流行病学的研究进展。
关键词： 人粒细胞无形体病; 临床流行病学; 无形体;
Abstract： Human granulocytic anaplasmosis is a newly developed zoonotic disease caused by Anaplasma phagocytophilum which is injected into human body by biting of epidemic tick. Human is infected with human granulocytic anaplasmosis, which is often accompanied by multiple organ damage except for clinical features such as fever, discomfort, headache and myalgia. The number of reported cases have been increasing year by year, and the distribution range has been expanding year by year, which has become a worldwide public health problem. It provides scientific basis for further research and clinical diagnosis and treatment of human granulocytic anaplasmosis in China.This paper describes the etiology of human granulocytic anaplasmosis from its classification status and basic morphology, gene characteristics and structure, physical and chemical characteristics and biological characteristics;From the source of infection, route of transmission, susceptible population and popular characteristics described the human granulocyte anaplasmosis; From the pathogenesis and pathology, the clinical manifestations and the complications, the diagnosis and differential diagnosis and clinical treatment and the clinical studies on the human granulopathy anaplasmosis; Laboratory examination of human granulocyte anaplasmosis was reported from the aspects of blood routine and biochemical examination, serological examination and etiological examination; From controlling the source of infection, cutting the transmission and protecting the susceptible people is the prevention and control of the human granulopathy anaplasmosis. Based on the above, the research progress of the clinical epidemiology of human granulocyte anaplasmosis in China is systematically summarized.
Keyword： human granulocytic anaplasmosis; clinical epidemiology; Anaplasma phagocytophilum;
人粒细胞无形体病human granulocytic anaplasmosis (HGA) 曾称人粒细胞埃立克体病human granulocytic ehrlichiosis (HGE) , 是由染疫的蜱叮咬将嗜吞噬细胞无形体Anaplasma phagocytophilum (Ap) 注入人体, 使人末梢血中性粒细胞感染引起的一种新发人兽共患疾病[1,2]。人感染了HGA, 临床表现发热、不适、头痛、肌痛等, 并常伴有白细胞、血小板减少, 转氨酶升高和多脏器功能损害。自1994年美国报道首例确诊病人以来, 先后在澳大利亚、欧洲多国、韩国及我国浙江、江苏、山东、河南、湖北、安徽等省先后发生局部流行, 且感染数量呈逐年增加趋势, 分布范围呈世界性扩大[3,4,5]。本文综述HGA临床流行病学与防治研究现状, 谨为我国HGA的深入研究、临床及时发现、及时诊断、早期治疗和预防控制工作提供参考。
1、 病原体
1.1、 分类地位与基本形态
分类动物:嗜吞噬细胞无形体属立克次体目Rickettsiales、无形体科Anaplasmataceae、无形体属Anaplasma, 是一种专性细胞内寄生的革兰氏阴性菌。基本形态:Ap菌体呈球形、卵圆形、梭形等多种形态, 直径为0.2~1.0μm, 主要寄生在粒细胞的胞质空泡内, 以膜包裹的包涵体形式繁殖, 常多个菌体成串位于胞浆靠近细胞膜的部位, 成簇聚集排列, 每个包涵体含有数个到数十个菌体。用Giemsa法染色, 包涵体在胞质内染成紫色, 呈桑葚状, 直径一般为1.5~2.5μm[6,7]。
1.2、 基因特征与结构
基因特征:Ap可以分为很多变异株 (variant) , 不同变异株的抗原性存在一定的差异, 其区分可以依靠16S rRNA基因序列差异。Ap的44 k Da外膜蛋白基因全长1 333 bp, 编码439个氨基酸。但染色体上有多个与44 k Da外膜蛋白基因同源的基因, 存在一个44 k Da外膜蛋白基因家族。Ap基因文库发现有160、130和100 k Da等3个大分子抗原蛋白基因。生物素标记Ap发现有Asp62、Asp55、P44、Omp85、Omp-1A等5个主要表面蛋白, 其中前两个能够与HGA患者血清识别。特征性基因为msp2以及Ank A基因, 100%的菌株具有msp2, 70%的菌株具有Ank A基因。基因组结构:Ap的基因组为1 471 282个碱基对, G+C含量为41.6%, 含有1 369个编码框 (ORF) , 包含一个核糖体RNA的操纵子, 很多基因编码一些未经证实的或者特征不明确的蛋白[8,9]。
1.3、 理化特性与生物学特性
理化特性:Ap有专性细胞内寄生的特点, 在活细胞外保存菌株唯一有效的方法是通过低温保存受感染细胞。染疫绵羊的血液在甘油或者二甲基亚砜保存液中, 在-79℃条件下, 18个月后仍具有感染性。而通过梯度离心法分离的已脱离细胞的菌株在含10%的异亚丙基丙酮的蔗糖、磷酸酯盐、谷氨酸缓冲液中, 在-114℃的条件下, 6个月后仍有感染性。生物学特性:Ap对土霉素和多西环素敏感, 而对青霉素、氯霉素、链霉素及氨苄西林有抗性。
2、 流行病学
2.1、 传染源
患者和动物宿主是HGA主要的传染源。HGA患者:人被染疫蜱叮咬后4~48 h形成Ap感染, 大概10~14 d左右患者血液中可检测到Ap, 病人具有传染性。据报道, 重症患者可通过体液将Ap传播给密切接触者。宿主动物:是Ap维持自然循环的基本条件, 宿主动物的种类较多, 多种家畜动物、野生大型哺乳动物、小型啮齿动物以及鸟类均可作为Ap的宿主, 并可在一定条件下如蜱虫为媒介造成对人的感染。
2.1.1、 家畜动物
我国东北、华中、华南等牧区的羊群为Ap重要的传染源;新疆地区羊、牛、马等家畜动物也存在Ap感染, 其中lg G抗体阳性率分别为6.9%、6.3%和9.1%, 无形体16SrRNA基因检出率为38.9%、37.5%和36.4%[10];南方的犬中也检测到了Ap;家畜中的Ap与人源虽然存在一定的抗原差异, 但不管是在急性感染还是慢性感染阶段, 这些家畜动物持续的菌血症对于Ap在自然情况下的存活是至关重要的。
2.1.2、 野生大动物
我国幅员辽阔, 地跨热带、温带和寒带, 地形地貌、自然景观和植被复杂多样, 栖息的蜂猴、雪豹、西藏野驴、野马、马鹿、白唇鹿、野牛、臧羚等野生大动物物种众多, 均可作为Ap的贮存宿主, 是否为HGA的重要传染源尚待研究。
2.1.3、 小型啮齿动物
是Ap最重要的贮存宿主, 而且不同变异株的宿主倾向性非常明显。在吉林、浙江、云南与贵州等省区大林姬鼠Apodemus peninsulae、黑线姬鼠A.agrarius、西伯利亚花鼠Tamias sibiricu、棕鼠平Clethrionomys rufocanus、大仓鼠Tscherskia triton、社鼠Niviventer confucianus、刺鼠N.coxingi、罗赛鼠Rattus losea、褐家鼠R.norvegicus及野兔等小型啮齿动物中存在Ap的自然感染。其中从大仓鼠中分离到了病原体, 有充当贮存宿主作用。
2.1.4、 鸟类
文献报道, 瑞典吸食迁移鸟类血液的篦子硬蜱Ixodes ricinus若虫感染Ap。美国知更鸟Turdus migratorius和画眉鸟Catharus fuscescens可通过感染肩突硬蜱的吸血而携带Ap, 但是鸟类能否作为Ap的潜在贮存宿主或传染源尚待研究。迄今为止全世界已知鸟类9 000余种, 而我国也知1 300余种, 如果鸟类是贮存宿主或传染源, 那么鸟类在感染蜱的传播方面可想而知。
2.2、 传播途径
HGA主要是通过蜱媒传播, 在特定条件下, 密切接触者也可导致感染, 通过围产期传给新生婴儿以及通过输血传播给受血者也是其传播的途径。
2.2.1、 蜱媒传播
已证实Ap传播媒介主要是硬蜱属的种类。我国主要媒介蜱类是全沟硬蜱Ixodes persulcatus, 新疆、内蒙古、黑龙江等地Ap自然感染阳性率在0.8%~6.3%之间[11]。东北以及华北地区森林革蜱Dermacentor silvarum、草原革蜱D.nuttalli、嗜群血蜱Haemaphysalis concinna、长角血蜱H.longicornis也可自然感染Ap, 其媒介作用还需要进一步调查研究。
2.2.2、 接触传播
直接接触HGA危重患者的血液、分泌物等和带Ap动物的血液、体液以及内脏等, 均有可能通过皮肤破口、黏膜导致人的HGA传播, 此类风险不能掉以轻心。
2.2.3、 垂直传播
患有HGA的孕妇, 通过围产期有给新生婴儿感染上Ap的文献记载, 提示存在母婴垂直传播的可能性。
2.2.4、 血源传播
健康人群中存在一定比例的Ap隐性感染者, 国外已发现0.4%~0.9%义务献血者的血液中含有抗Ap的抗体, 说明存在通过输血传播HGA的风险。
2.3、 易感人群
人群对HGA普遍易感。病后可产生免疫力, 但并不持久, 不过之前的感染可以降低再次感染时菌血症的水平和持续时间。
2.4、 流行特征
2.4.1、 地理分布
我国HGA分布主要集中在河南、湖北、安徽、山东、浙江等浅山区与丘陵地带;部分地区人群中Ap血清抗体阳性率较高, 如天津地区从事畜牧业及农业生产的部分高危人群Ap血清抗体阳性率为8.8%;福建武夷山地区、山西低山丘陵区的林业工人、牧羊人、猎户等高暴露人群Ap血清抗体阳性率高达20%。在西北地区有病例报道或检测出Ap的省区县有陕西:南郑县、陇县、巩县;新疆:哈巴河县、阿勒泰市、精河县。提示HGA分布比较广泛[12,13,14,15,16,17]。
2.4.2、 人群分布
不同年龄、性别、职业人群对HGA普遍易感。 (1) 年龄分布, HGA发病人群主要为成年人。我国HGA患者年龄多在40~60岁, 但以50~59岁人群最多。 (2) 性别分布, 男女均可感染HGA。我国不同地区男女HGA患者略有差异, 总体女性高于男性2倍多。 (3) 职业分布, 各种职业均可感染HGA, 在我国以农牧民发病率最高, 占到90%以上;其次为林业工人、居民、旅游者、军人和医护人员。由此分析, HGA的人群分布与社会活动、农林活动、水利建设、国家大型工程、人类户外活动受蜱暴露及感染几率密切相关。
2.4.3、 季节分布
HGA全年均有发病, 虽然国内外不同地区略有差异, 但主要集中在5—10月, 其中6—8月为发病高峰, 这可能与当地宿主动物、媒介蜱类的分布和活动季节相关。
3、 发病机理与病理改变
3.1、 发病机理
蜱叮咬将Ap注入人体, 经微血管或淋巴道进入血液和脏器, 导致肝、脾、骨髓和淋巴等多系统、多脏器组织感染而发病。其机理目前有3种认识:
3.1.1、 Ap直接损伤人体细胞
Ap进入人体血流后, 主要寄生于嗜中性粒细胞内, Ap在吞噬细胞内生长和过量繁殖可直接引起细胞的裂解[18,19]。另外, 还发现粒细胞系和单核细胞系的初始骨髓祖细胞对Ap感染敏感, 这可能是HGA病人的白细胞计数下降的一个重要原因。
3.1.2、 Ap拟制嗜中性粒细胞的呼吸暴发
嗜中性粒细胞吞噬入侵的病原菌后发生呼吸暴发, 产生大量的超氧离子 (O2-) , 超氧离子能够有效地杀伤病原菌。Ap在嗜中性粒细胞内不但不损伤, 而且在细胞内大量繁殖, 证明Ap能够拟制中性粒细胞的呼吸暴发[20,21]。
3.1.3、 病理损伤与机体免疫因素有关
Ap侵入组织的吞噬细胞后引起机体的免疫应答, 免疫应答使淋巴细胞和吞噬细胞在感染部位浸润造成局部组织的炎性损伤, 免疫应答的某些免疫细胞激活和细胞因子的释放可加重Ap感染后的组织损伤[19,22,23]。
3.2、 病理学改变
根据HGA死亡病人尸检和组织病理学观察[7,19], Ap主要靶细胞为成熟的粒细胞, 发现血液、脾脏、肺脏、肝脏等器官的嗜中性粒细胞中存在Ap, 被感染器官组织有较明显的病理改变。如死者脾脏有巨噬细胞浸润、浆细胞数量增加, 并可见噬红细胞和白细胞现象, 以及细胞凋亡;淋巴结也有类似的病理变化, 淋巴结组织有严重的嗜中性粒细胞浸润和巨噬细胞聚集以及副皮质增生;骨髓检查有淋巴细胞浸润和浆细胞数量增加, 泡沫样组织和噬红细胞现象;肝脏组织病理改变有淋巴细胞浸润, 并有淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等细胞的聚集, 肝脏的Kuppfer细胞数量增加且发现有肝细胞的凋亡等;肺脏病理改变主要为肺间质的淋巴细胞浸润、肺组织水肿、肺泡内出血等。
4、 临床表现与并发症
4.1、 临床表现
潜伏期一般为7~14 d, 平均9 d。临床表现多数轻微或无症状。有症状者主要表现为急性高热 (92%) 、多为持续性高热、可高达40℃以上, 全身不适、乏力 (94%) , 头痛 (75%) , 肌肉酸痛 (77%) ;其次为厌食、恶心、呕吐、关节痛、咳嗽, 少数出现腹痛、腹泻、萎靡不振、寒战和皮疹 (<11%) 。老年患者、免疫缺陷患者及进行激素治疗者感染本病后病情多较危重。本病患者未经治疗者病程持续6~60 d, 大多数患者7~14 d内甚至在没用有效抗菌药物前就自行恢复。本病体格检查可见表情淡漠, 相对缓脉, 少数病人可有浅表淋巴结肿大及皮疹[24,25,26]。
4.2、 并发症状
少数患者 (5%~7%) 可出现严重的并发症, 包括脓毒休克样综合征、凝血功能异常、出血、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、横纹肌溶解、心肌炎、急性肾衰竭、臂丛神经病变、颅神经病变、脱髓鞘性多发性神经病及机会性感染等。部分患者可表现为非典型性肺炎, 少数患者出现多脏器功能损害。另外, 还有隐球菌Cryptococcus pneumonia、食管念珠菌Candida esophagitis、食道疱疹病毒Herpes esophagitis和入侵性肺部曲霉菌pulmonary aspergillosis等常见条件致病菌合并感染[27,28]。
5、 诊断与鉴别诊断
5.1、 临床诊断
HGA临床表现多数轻微或无症状, 有的患者出现多脏器损害, 导致严重并发症, 甚至死亡, 故临床上也会表现出相应的症状。因此, 对HGA临床诊断应把握3个要点: (1) 了解流行病学史, 如在发病前2周内有无被蜱叮咬史、在有蜱活动的丘陵、山区 (林区) 工作或生活史和直接接触过危重患者的血液等体液; (2) 临床表现, 例如急性起病, 主要症状为发热 (多为持续性高热, 可高达40℃以上) 、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛, 以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。个别重症病例可出现皮肤瘀斑、出血, 伴多脏器损伤、弥漫性血管内凝血等; (3) 实验室检测结果, 如患者外周血涂片在中性粒细胞中找到桑葚体或IFA检查单份血清特异性抗体滴度升高≥1∶80或血PCR检测阳性, 为可疑诊断;患者血中培养分离到Ap为确诊[29,30]。结合上述3个要点综合分析给予临床诊断。
5.2、 鉴别诊断
HGA临床表现错综复杂, 很容易漏诊误诊, 需要与人单核细胞埃立克体病 (HME) 、斑疹伤寒、恙虫病、斑点热、莱姆病、流行性出血热、登革热、伤寒、急性胃肠炎、病毒性肝炎、血小板减少性紫癜、粒细胞减少、骨髓异常增生综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮、风湿热、支原体感染、钩端螺旋体病、鼠咬热和药物反应等疾病相鉴别。
6、 实验室检查
6.1、 血常规与生化检查
HGA患者的外周血白细胞和血小板减少, 严重者呈进行性减少, 异型淋巴细胞增多。谷丙 (丙氨酸氨基转移酶, ALT) 和/或谷草 (天冬氨酸氨基转移酶, AST) 转氨酶升高, 一般高2~4倍。急性期患者外周血涂片用Wright’s染色, 在光学显微镜下桑葚体可见于中性粒细胞胞浆中, 偶见于嗜酸性粒细胞;桑葚体形态大小不一, 结构粗糙, 颜色比邻近中性粒细胞更深、更蓝, 有别于中毒颗粒;在20%~80%的急性期患者外周血涂片中可见到桑葚体, 能否发现桑葚体与阅片者的经验及采血时间有关, 一般认为在起病7 d后很难找到。桑葚体对HGA有诊断价值, 但其特异度高、灵敏度低[1,31]。
6.2、 血清与病原学检测
6.2.1、 血清检测
急性期血清间接免疫荧光抗体 (IFA) 检测嗜吞噬细胞无形体Ig M抗体阳性;急性期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体Ig G抗体阳性;恢复期血清IFA检测嗜吞噬细胞无形体Ig G抗体滴度较急性期升高4倍及以上。
6.2.2、 病原检测
全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性, 且序列分析证实与嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%以上;免疫组织化学检测结果显示, 活体组织检查或尸体组织检查证实存在无形体抗原;临床标本分离培养病原体, 主要用HL60细胞进行分离培养。
7、 防治
7.1、 防控措施
我国自发现HGA以来[32], 在开展HGA研究的同时已做了大量的预防控制工作[31], 归纳起来做好三方面工作:
7.1.1、 控制传染源
应把好三关, (1) 严格防护与消毒处理关[33]:对于一般HGA患者, 按照虫媒传染病常规防护, 不需要实施隔离;在治疗或护理危重患者时, 尤其患者有出血现象时, 医务人员及陪护人员应加强个人防护, 对患者的血液、分泌物、排泄物及其污染环境和物品等应进行消毒处理。 (2) 强化家畜与宠物的管理关:搞好家庭和家畜圈卫生及其周围的环境卫生, 清除杂草和污物, 保持整洁;发现家畜或宠物体表有寄生虫, 应及时处理, 尤其是注意宠物的清洁卫生。 (3) 坚持经常与突击相结合的爱国卫生活动关:应定期和不定期地开展防鼠、灭鼠和环境治理活动, 降低环境中鼠的密度, 减少或控制Ap宿主动物的危害[34,35]。
7.1.2、 切断传播途径
采取多种方式实施HGA相关知识的健康教育, 增强自我防病意识与能力。要切断传播途径, 必须采取以下主要措施, (1) 在树林、草地、荒漠等蜱类主要栖息环境中, 应尽量避免较长时间坐卧。 (2) 如需进入HGA疫区, 应注意做好个人防护, 着浅色的紧口长袖衣裤, 扎紧裤脚、袖口和领口, 尽量减少体表暴露在外的面积, 可在暴露皮肤和衣服上喷涂驱避剂 (如避蚊胺、避蚊酮等) , 防止蜱的附着或叮咬。 (3) 在蜱类栖息地活动时或活动后, 应仔细检查人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等各部位, 如发现蜱附着, 应立即用镊子等工具将蜱除去, 切忌直接用手将蜱摘除或用手将蜱拍捏碎。 (4) 一旦被蜱叮咬, 做好叮咬部位消毒处理, 尚若出现疑似症状或体征, 应及早就医, 口服四环素对HGA具有预防作用。
7.1.3、 保护易感人群
(1) 加强疫苗的研制, 人感染HGA后, 可产生免疫力, 但并不持久, 又缺乏人源的Ap分离株, 成为HGA疫苗研制的一个瓶颈问题;随着HGA和Ap的深入研究, 在不久的将来, 疫苗的研制必会得到突破和问世, HGA也将会得到有效控制。 (2) 加强基层实验室检测实用技术的研究, 目前应用血常规、生化、血清学和病原学检测HGA的方法较多, 但应用于基层医院的有限, 应加强基层医院HGA和Ap实验室诊断技术及试剂盒的推广应用。 (3) 提高广大医务人员的诊治水平, HGA系多脏器功能损伤, 临床表现格式多样, 给临床诊断带来较大困难, 尤其是很多收治该病的基层医院大多在山区偏远的地方, 在实验室检测技术力量方面匮乏, 经常出现误诊和漏诊的情况, 延误了及时治疗的时间。建议加强基层医务人员对HGA的专科培训和实验室基础建设, 提高诊治水平, 才能做到早发现、早诊断、早报告和早治疗, 既能使患者得到及时有效治疗, 又能将HGA疫情控制在萌芽状态或流行初期。上述三方面是保护易感人群的重要举措。
7.2、 治疗
7.2.1、 一般治疗
患者宜卧床休息, 进食易消化的食物, 补充能量并摄入适量的维生素和水分, 保持液体出入量平衡, 注意口腔卫生。高热时以物理降温为主, 慎用退热药。
7.2.2、 病原治疗
选用四环素类抗生素药物, 首选强力霉素, 对轻症患者口服即可, 重症患者可考虑静脉给药;四环素有效, 住院患者主张静脉给药, 但四环素毒副作用较多, 孕妇和儿童慎用;强力霉素或四环素治疗疗程不少于7 d, 一般用至退热后至少3 d, 或白细胞及血小板计数回升, 各种酶学指标基本正常, 症状完全改善, 早期使用强力霉素或四环素等药物, 一般可在24~48 h内退热。若对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者, 选用利福平。另外, 体外研究发现, 左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星有一定抗菌活性, 但目前在临床应用这些药物或其他氟喹诺酮类药物有效的依据不足。左磺胺类药有促进病原体繁殖作用, 应禁用。
7.2.3、 对症支持治疗
对高热者可物理降温, 必要时使用药物退热;对有明显出血者, 可输血小板、血浆;对合并有弥漫性血管内凝血者, 可早期使用肝素;对粒细胞严重低下患者, 可用粒细胞集落刺激因子;对少尿患者, 应碱化尿液, 注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍少尿者, 可用利尿剂。如出现急性肾衰时, 可进行相应处理;心功能不全者, 应绝对卧床休息, 可用强心药、利尿剂控制心衰;应慎用激素。国外有文献报道, 人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增强疾病的传染性, 故应慎用。对中毒症状明显的重症患者, 在使用有效抗生素进行治疗的情况下, 可适当使用糖皮质激素。
7.3、 预后情况
能对HGA早发现、早诊断和及时治疗, 绝大多数患者预后良好。一旦误诊或治疗不及时, 就会出现败血症、中毒性休克、中毒性心肌炎、急性肾衰、呼吸窘迫综合征、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭等严重并发症的患者, 易导致死亡。
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