摘 要： 尖锐湿疣 (CA) 是由人乳头瘤病毒 (HPV) 所引起的性传播类疾病, 多发于肛周、生殖器等位置。近些年来在我国CA患病率大幅度上升, 成为高危性传播疾病。CA传染性较强、有一定的潜伏期、且治疗后易复发, 该病的治疗重点在于根除HPV病毒感染。
关键词： 尖锐湿疣; 人乳头瘤病毒;
尖锐湿疣 (condyloma acuminatum, CA) 是由人乳头瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 感染所致的良性皮肤赘生物[1]。CA在性传播疾病中约占16%, 主要生长于生殖器附近, 由HPV 6、11型感染所致[2]。HPV感染后, 部分人会经过潜伏期, 潜伏期过后, 出现病变的疣体, 疣体通常是无痛的, 但疣体的外观会给患者心理一定的压力。经过治疗后, 部分患者会再次复发, 而反复治疗给患者带来精神及身体上的双重压力是难以估计的。目前, 临床治疗以清除疣体为主, 并通过药物控制防止复发。虽然治疗CA的方法与药物很多, 但如何防止CA复发仍是临床治疗的一大挑战。为了能具体了解CA的各种疗法, 本研究将临床上常见的CA治疗方法及进展综述如下。
1、 物理治疗
1.1、 冷冻治疗
冷冻疗法是治疗CA较为常用的办法, 具体操作是使用-196℃左右的液氮使裸露在外的疣体组织细胞脱水, 进而使疣体组织坏死, 自动脱落。冷冻疗法作为治疗CA的传统疗法, 具有安全性高、副作用低、价格低廉等优点, 可适用于药物治疗危险性大的孕妇, 也可用于疣体较大的情况。但冷冻疗法具有难以彻底清除疣体组织、也无法治疗HPV感染等缺点, 因此复发率较高[3]。
1.2、 CO2激光治疗
激光治疗的原理是利用激光的热效应除去疣体组织。激光治疗适用于分布局限的疣体, 可准确祛除病变位置, 创面小、疼痛感低、出血量少、愈合快。但激光治疗也存在缺点, 其产生的高温可能会导致创面附近血管收缩, 引起创面感染[4]。李晓川等报道[5]证明CO2激光治疗对于易复发的女性外阴尖锐湿疣有较好疗效。
1.3、 光动力治疗
因肛内某些位置的特殊性, 传统物理疗法无法实现除去疣体而不产生不良反应这一目标, 且使用传统治疗方法易复发、易产生瘢痕、溃疡等。艾拉光动力疗法的操作是使用光激发细胞组织中的光敏剂, 生成单线态氧从而令增生状态异常的细胞凋亡, 不伤害正常细胞[6]。在病变位置涂抹5-氨基酮戊酸, 选用固定波长的光照射病变位置, 操作简单, 治疗腔道位置的疣体更为简便, 治疗过程中无出血、无创面、避免HPV再次感染。在治疗光动力的过程中患者神经末梢易吸收5-氨基酮戊酸, 产生刺痛感, 但一般可耐受。此疗法疗效显着, 不易复发且不良反应较少。
1.4、 电离子治疗
电离子手术治疗的方法是使用金属类的触头在疣体组织附近插入或直接插入疣体内, 进而产生极高的电场强度使气体分子电离, 由此可产生等离子体火焰, 使疣体气化而消失[7]。这一操作可祛除疣体, 但对疣体附近的HPV清除率极低, 故此法复发率较高。可联合其他药物同步治疗, 如咪喹莫特软膏, 使复发率降低, 更为彻底的清除HPV感染。
1.5、 温热治疗
有文献报道[8]温热治疗可促进朗格汉斯细胞的游走, 在一定程度上可增强抗原提呈作用。温热疗法的操作是利用物理方法加热全身或部分组织。该法使用安全性高、操作简便、无不良反应, 若与药物联合治疗即能获得更佳的疗效。
2、 药物治疗
2.1、 绿茶多酚
绿茶多酚提取于绿茶中, 属于外用制剂, 其通过参与抑制某种炎症反应中各种细胞的分化与增殖起到抑制HPV病毒的作用, 2007年在美国批准上市[9]多用于外生殖器疣与肛周疣。TATTI等[9]采用了随机、双盲、对照试验观察不同浓度的绿茶多酚软膏疗效。结果显示, 10%绿茶多酚软膏疣体清除率为53.6%, 15%软膏疣体清除率为54.9%;10%绿茶多酚软膏疣体复发率为6.8%, 15%软膏疣体复发率为6.5%。证明绿茶多酚软膏对外生殖器疣的治疗是安全、有效的。绿茶多酚软膏刺激性低, 无需用后洗净, 但仍有轻微不良反应, 如刺痛、红肿等。
2.2、 鬼臼毒素
鬼臼毒素为天然活性物质, 是WHO推荐治疗HPV感染的一线药物, 其作用机制主要为抑制细胞有丝分裂, 进而引起组织细胞坏死, 达到破坏疣体细胞的目的[10]。鬼臼毒素酊剂对皮肤黏膜刺激性较大, 如药液侵染邻近组织, 易引起毒性反应, 导致红肿。鬼臼毒素纳米制剂具有缓释和靶向释药的作用。小剂量鬼臼毒素纳米制剂长期应用未发现系统吸收毒性[10];较大剂量可导致头晕、恶心、心动过速等全身毒性反应, 且有致畸作用。但应用浓度为0.5%的鬼臼毒素制剂时, 可避免上述情况, 且有效治疗CA无致畸致肿瘤等作用[11]。
2.3、 咪喹莫特
咪喹莫特为非核苷异环咪唑喹啉胺类小分子免疫调节剂[11], 属于外用型免疫增强剂。可清除局部病变位置的HPV感染, 实现治疗的目标。外用咪喹莫特每周3次, 用药后6~10 h用清水清洗患处, 可连续治疗16周。但单一用药可产生局部红肿、溃破等不良反应, 也可产生全身性不良反应, 因此常与其他疗法联合使用。另外咪喹莫特软膏还可治疗传染性软疣与寻常疣等[1]。
2.4、 三氯蹄酸铵 (AS101)
AS101具有调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等活性, 可以刺激机体产生固有免疫或特异性免疫应答。FRIEDMAN等[12]对年龄在18~62岁的26名男性患者和48女性名患者 (其中女性阴尖锐湿疣者44名, 肛周患尖锐湿疣着30名) 进行了治疗实验, 使用15%的AS101软膏2次/d, 在16周内连续使用。其中35名女性阴尖锐湿疣患者经过治疗痊愈, 痊愈率高达80%;30名肛周尖锐湿疣患者中的21名患者痊愈, 痊愈率达到70%。未出现瘢痕, 不良反应主要表现为轻度或中度的瘙痒、烧灼疼痛感、或皮肤外部出现红斑。实验后, 随访患者6个月, 2名患者复发, 复发率为4%。
2.5、 GS-9191
GS-9191在体内代谢后成为PMEG, PMEG最初作为细胞毒性药物被开发, GS-9191目前由吉利德科学开发用于局部使用治疗HPV病毒感染性引起的相关性疾病。GS-9191通过抑制DNA合成, 使细胞周期停留在S期, 导致细胞凋亡, GS-9191对HPV未感染的细胞抑制作用较弱[13]。
2.6、 中药鸦胆子
鸦胆子又名老鸦胆, 是苦木科植物的果实, 是我国较为常用的中药材, 有清热解毒等功效。研究表明鸦胆子治疗CA疗效高于CO2激光治疗和5-氟尿嘧啶治疗, 疗效稳定、安全性高、不良反应较少且复发率低[14]。
其他如5-氟尿嘧啶、西多福韦、25%足叶草酯酊、3%酞丁胺搽剂5%苯扎溴铵、复方硝酸溶液、甘露聚糖肽、卡介菌多糖核酸等药物也可用于治疗HPV感染。
除上述几种疗法外, CA还可选择免疫治疗, 注射干扰素与其他疗法联合治疗。在疣体较大或疣体有转恶性倾向时可接受外科手术治疗, 术后仍需配合药物治疗, 避免术后复发。但手术治疗存在一些缺点, 如创面较大、恢复时间长、容易感染等。患者可根据自身情况与医生沟通治疗方案。
3、 CA的预防
对于HPV所引起的感染, 应做到治疗与预防并重。预防CA应该注重保护自身安全, 杜绝性传播途径, 改正不良卫生习惯[13]。随着对HPV研究的深入, 出现了HPV疫苗。HPV疫苗主要可以预防高危亚型的HPV病毒引起的宫颈癌, 对其他HPV病毒感染疾病也有一定的预防概率。目前已有葛兰素公司的Cervarix二价疫苗和Merck公司的Gardasil四价HPV疫苗应用于临床。
4、 展望
目前在我国CA仍是发病率较高的性传播类疾病。冷冻治疗、CO2激光治疗、光动力治疗、电离子治疗、温热治疗对CA治疗具有较好疗效, 但由于不能清除HPV病毒复发率较高。绿茶多酚软膏、咪喹莫特、三氯蹄酸铵、鸦胆子、25%足叶草酯酊、5-氟尿嘧啶、5%鬼臼毒素、3%酞丁胺搽剂等在临床上已得到广泛的使用。但上述药物属于局部使用药物, 效果并不理想, 通常需要与其他治疗方法配合联合使用。目前多数情况推荐三联疗法。部分药物虽能治疗CA, 但不能有效抑制HPV感染, 所以无法彻底根治。随着科学研究的不断发展, 免疫抗原治疗以及细胞内抗体基因治疗相继出现。以GS-9191为代表的核苷类抗HPV病毒药物的发现, 以及对病毒的预防, 抗病毒、促细胞凋亡、降低复发率将会是未来CA治疗的新方向。
参考文献：
[1]李雪芽, 肖艳, 曾抗.尖锐湿疣防治药物的研究进展[J].皮肤性病诊疗学杂志, 2013, 20 (1) :66-68.
[2]王海英, 高来强, 聂燕, 等.尖锐湿疣的药物治疗进展[J].中国性科学, 2015, 24 (8) :69-71.
[3]李海.尖锐湿疣治疗新进展[J].右江民族医学院学报, 2008, 30 (4) :655-656.
[4]王军, 刘雯蓓, 慈超, 等.CO2激光联合ALA光动力疗法治疗肛周复发性尖锐湿疣的疗效观察[J].中国临床药理学与治疗学, 2013, 18 (3) :322-325.
[5]李晓川, 朱兰, 顾宇, 等.CO2激光初治外阴尖锐湿疣的评价与单次疗效预测[J].中华医学杂志, 2012, 92 (25) :1759-1762.
[6]汤亚娥.光动力疗法治疗尖锐湿疣[J].中国医学文摘 (皮肤科学) , 2015, 32 (2) :201-212.
[7]曾招林, 杨素娟, 卢井发.5-氨基酮戊酸光动力疗法联合多功能电离子治疗尖锐湿疣的疗效观察[J].中国医学创新, 2015, 12 (32) :75-77.
[8]毛祖豪, 周冼苡, 吴中, 等.温热疗法与10%聚维酮碘联合激光治疗复发性尖锐湿疣[J].临床与病理杂志, 2014, 34 (4) :405-409.
[9]TATTI S, STOCKFLETH E, BEUTNER K R, et al.Polyphenon E:a new treatment for external anogenital warts[J].Br J Dermatol, 2010, 162 (1) :176-184.
[10]覃吉高.尖锐湿疣的治疗新进展[J].中国医学文摘 (皮肤科学) , 2011, 28 (5) :282-285.
[11]张莉雪, 李秀芳, 刘泽中.尖锐湿疣的临床治疗进展[J].牡丹江医学院学报, 2017, 38 (3) :134-136.
[12]FRIEDMAN M, BAYER I, LETKO I, et al.Topical treatment for human papillomavirus-associated genital warts in hu-mans with the novel tellurium immunomodulator AS101:assessment of its safety and efficacy[J].Br J Dermatol, 2009, 160 (2) :403-408.
[13]宋云焕, 周自广.二价HPV疫苗预防宫颈癌及HPV相关感染的meta分析[J].山西医科大学学报, 2012, 43 (5) :377-381.
[14]林树洪, 陈向齐.局部用药治疗尖锐湿疣的研究进展[J].医学综述, 2015, 21 (15) :2760-2762.
