内质网应激反应与 NLRP3 炎症体的激活 内质网应激 （ endoplasmic reticulum stress,ERS） 在慢性炎症类疾病的发生发展中起到重要作用，而其与炎症相关性的具体机制仍不清楚。多种 ERS 诱导剂可以引起IL-1β 的分泌，其主要机制可能是 ERS 通过作用于NF-κB 信号通路，促进 IL-1β 前体物质的释放并激活NLRP3 实现的[22].有研究显示，在烫伤小鼠模型中注射 LPS 后，其肝脏组织中 NLRP3 炎症体相关基因和ERS 相关基因蛋白表达量明显增加[23].应用牛血清白蛋白刺激肾脏上皮细胞 （ NRK-52E） 可导致 NLRP3炎症体的激活，同时表达的还有内质网标志物钙网蛋白，而应用牛磺熊去氧胆酸 （ taurine-conjugated ur-sodeoxycholic acid,TUDCA） 使细胞对 ERS 适应性增加后可以抑制炎症体激活，表明 ERS 在炎症体的激活过程中发挥作用，增强细胞对 ERS 的适应性可以抑制炎症体的激活，进而改善蛋白尿对肾上皮细胞的炎性损伤[24].X 盒结合蛋白 1 （ X-box-binding protein 1,XBP1） 是 ERS 反应的重要转录调控因子，是多种疾病的潜在治疗靶点，相关研究显示其可能通过内质网相关瞬时感受器电位钙离子通道蛋白 1 （ transient re-ceptor potential calcium channel protein 1,TRPC1） 分泌的一种新的信号肽参与 NLRP3 炎症体调节的 IL-1β/IL-18 的成熟及下游免疫反应过程[25].未折叠蛋白反应 （ unfolded protein response,UPR） 是 ERS 中的一条重要信号通路。有研究认为，硫氧还原蛋白相互作用蛋白 （ thioredoxin-interacting protein,TXNIP） 在 UPR中起重要作用，且 TXNIP 的产生依赖需肌醇酶 1α（ inositol requiring kinase1α，IRE1α） ,上调 TXNIP 表达水平有助于 NLRP3 炎症体的激活[26].ERS 之所以能够引起 NLRP3 炎症体激活并促进促炎因子 IL-1β 释放，可能与通过内质网起作用的促炎信号和 NLRP3 炎症体激活的相关机制如 ROS 产生、钾离子外流等过程关系密切，在发生 ERS 的细胞内，NLRP3 炎症体可以感知并响应 ERS 下游信号，最终通过不同于 UPR 的不典型 ERS 反应，使得 ERS 与慢性炎症相联系[27].
另有相反的观点认为，促炎因子 IL-1β 的成熟、分泌与 ERS 相关，但与 NLRP3 炎症体无关。应用 LPS刺激巨噬细胞使其发生 ERS,发现 IL-1β 前体物质的成熟 在 ASC 蛋 白 缺 失 的 情 况 下 发 生，该 过 程 中caspase-8 起到重要作用，而 caspase-8 的激活又依赖TLR4 及其招募的 β 干扰 素 TIR 结构域衔接蛋白（ TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF） 信号分子，故认为 IL-1β 的成熟分泌与 NLRP3无关，而是通过 TLR4-ERS 相关通路调控[28].
自噬反应与炎症体激活的相互调控 自噬在疾病中的作用越来越受到人们的关注，新近研究发现，NLRP3 炎症体与自噬能够相互调控。自噬可以双向调控 NLRP3 炎症体的激活。在大鼠胰岛瘤细胞系 （ insu-linoma cell line,INS-1 ） 中，棕榈酸 （ palmitic acid,PA） 可以诱导自噬，将含有自噬相关基因 7 （ autoph-agy-related 7,Atg7） 片段的质粒转染入 INS-1 后，与对照组相比组织蛋白酶 B （ cathepsin B,CTSB） 、促炎因子表达均明显增加； 在应用 siRNA 沉默 CTSB 后，IL-1β 等促炎因子表达减少； 沉默 NLRP3 基因后，与对照组相比 IL-1β 等促炎因子明显减少，表明在 INS-1内自噬反应可以促进 NLRP3 炎症体的激活，且该过程是通过过表达 CTSB 实现的[29].与此相反，在巨噬细胞离体实验中，抑制自噬蛋白 LC3B 和 Beclin1 的表达后，在 LPS 或 ATP 刺激下 caspase-1、IL-1β/IL-18 的表达反而增加，进一步实验证明适度自噬反应可以维持线粒体的完整性，进而抑制 NLRP3 炎症体的激活[30].以上研究表明，自噬反应发生后对炎症体激活是促进还是抑制似乎与自噬程度相关。此外，炎症体激活后也可以促进或抑制自噬反应，但这种双向调控的具体机制还不明确。通过激活炎症体，尤其是NLRP3炎症体，可以抑制线粒体自噬，影响线粒体的自我清除，进而对 AS 等疾病进展起到促进作用[31].
也有相反的研究显示，NLRP3 炎症体的激活可以促进自噬，应用 MSU 刺激骨母细胞 （ osteoblasts,OBs） 可以激活 NLRP3 炎症体并诱导 NLRP3 依赖的自噬反应，同时 NLRP3 炎症体还参与调控 OBs 内尿酸结晶-自噬体 （ MSU-autophagosomes） 的形成[32].
总结与展望
模式识别受体在先天性免疫中发挥重要作用，其参与的无菌炎症等反应在多种代谢性疾病中的作用越来越受到人们的重视。AS 等代谢性疾病的发生是以炎症反应为主要改变的复杂病理过程，而炎症体作为纽带将炎症与氧化应激、ERS、自噬等病理过程相联系，为更深入研究相关疾病的发病机制并发现可能的有效治疗靶点提供了方向。但目前相关研究还有很大局限性，如线粒体与 NLRP3 炎症体的激活关系是否通过 ROS 产生过程实现有待证实； 虽然多数研究肯定NLRP3炎症体的激活与自噬作用相关，但炎症体激活与自噬反应之间的双向调控作用还有待进一步探讨。总之，炎症体相关调控机制可能为AS、糖尿病等代谢性疾病的防治提供新的方向，需要更为深入的研究。
参 考 文 献
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