摘 要： 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是全球范围内一个重要的公共卫生问题,是慢性肝炎、肝硬化及肝癌发生的主要原因。许多研究表明,HBV不同的基因型及其亚型,其致病性存在差异,从而影响感染者的疾病进程和治疗预后。迄今为止,全球已经报道了10种HBV基因型及40多种HBV亚型,这些亚型有其各自的分布特征,本文对全球乙型肝炎病毒基因型的分布现状进行综述。
关键词： 乙型肝炎病毒; 基因型; 分布;
Abstract： Hepatitis B virus(HBV) infection is an important global public health concern and a major cause of chronic hepatitis, cirrhosis and liver cancer. Many studies have shown that different genotypes and subtypes have significant differences in pathogenicity, thus affecting the disease progression and prognosis of infected individuals. So far, a total of 10 HBV genotypes and more than 40 subtypes have been reported across the world, and these subtypes have shown distinct distribution characteristics. In the present review, we systematically summarized the current situation on the global distribution of HBV genotypes.
Keyword： Hepatitis B virus; Genotype; Distribution ;
据世界卫生组织估计,全球约有20亿人曾经感染或正在感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),其中3.5～4亿为乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)阳性的慢性携带者[1]。尽管乙肝疫苗和抗病毒治疗能够有效地控制HBV在人群中的传播,但是HBV感染仍然是世界范围内一个重要的公共卫生问题。每年HBV造成约88.7万人死亡,主要死亡原因是长期感染导致的肝硬化和肝细胞癌[2,3]。
HBV是嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属的一员,由双链环状DNA构成,长度约3.2 kb。其DNA负链有四个开放区,分别称为S、C、P及X区,能编码全部已知的HBV蛋白质[4]。根据全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%,HBV可分为A～J共10个基因型[5]。HBV的突变速率约为1.4～3.2×105个核苷酸置换每年每个位点,是其他DNA病毒的10倍以上,这使得HBV不同基因型之间具有高度异质性[6]。HBV自身的高突变率使得HBV基因型具有多样性,而全球移民人口的增加则加快了HBV病毒基因型的重组,如A/D、C/D、A/E、A/F等的重组。同时全球化和移民还会改变HBV基因型在全球的分布,使原本局限于一地的基因型出现在其他地区,如意大利移民中检测出主要分布于非洲的E基因型[7]。
1、 HBV基因型的发现
1988年Okamoto等[8]对18株不同血清亚型的HBV DNA全基因序列两两比较后,提出HBV基因型的概念。并根据HBV DNA全序列异源性≥8%,将HBV分为A、B、C、D共4个基因型,初步建立了HBV基因型分型标准。1992年,Norder等[9]通过对HBV DNA全序列分析发现,可以用S区检测代替全序列基因检测,并根据S区基因异源性≥4%,发现E基因型和F基因型。2000年Stuyver等[10]从法国和美国的HBV DNA样本中发现了G基因型。2002年,Arauz-Ruiz等[11]在中美洲发现H基因型。2008年,Huy等[12]在越南发现了I基因型。2009年,Tatematsu等[2,13]从一名日本肝癌患者身上发现J基因型,但是由于缺乏关于人类感染该毒株的进一步报告,迄今尚未将该毒株确认为人类相关的HBV基因型。
随着HBV基因型的深入研究发现,同一基因型的不同分离株在毒力和临床表现上也有一定的差异。根据同型的核苷酸差异在4%～8%,HBV基因型可分为不同的亚型。2009年,Hubschen等[14]通过分析来自尼日利亚和喀麦隆的病毒株,发现新基因亚型A7。2011年,Thedja等[15]研究发现尼日利亚特有的B9亚型。同年,Mulyanto等[16]报道了C6、C11、C12亚型, 并对其余分型不确定的毒株,通过系统发育分析的方法,将其定义为C13～C16共4个新的亚型。2016年,Hundie等[17]发现正在埃塞俄比亚传播的D10亚型。2015年,Mojsiejczuk等[18]从布宜诺斯艾利斯患者中分离出F4b亚型,并将之前的F4亚型命名为F4a亚型。
2 、HBV基因型在地区上的分布
大量研究表明,不同地区的HBV基因型分布不同。欧洲的病毒优势株是A型和D型,且D型更为常见。其中A型(A2)主要分布在北欧国家,而其他地区国家以D型为主,但是在不列颠群岛和丹麦,B型和C型也很常见[2]。非洲的病毒优势株是A型、D型和E型,其中D型主要分布在非洲北部,A型(A1, A3～A7)分布在非洲的大部分地区,而E型主要分布在西非国家[19]。而在亚洲,A、B、C和D型均普遍存在,但有地区分布特征。东亚和东南亚国家的病毒优势株是B型(B1～B5)和C型(C1～C3, C5～C16),如中国、日本、韩国等[20,21],但是菲律宾是个例外,那里A基因型(A1)约占感染者的一半。而西亚和南亚地区,则是D型(D1～D5)占主导地位,如沙特阿拉伯地区、巴基斯坦等[22,23]。大洋洲与亚洲分布较为相似,病毒优势株是B型和C型(C4)。北美的HBV基因型分布最为混杂,A、B、C和D型均普遍存在,但没有明显的地区分布特征,同时其他基因型也有发生[24]。南美洲的基因型与其他几个洲有所不同,其病毒优势株是F型(F1～F4)。但是墨西哥和巴西是例外,墨西哥病毒优势株是H型,而巴西是A型和D型[25,26]。由上可见,HBV基因型在全球的分布存在较大差异,但在同一个地区的国家间呈现相似的分布。见表1。
表1 不同基因型的地区分布
我国HBV基因型主要是B型和C型,其中C型在东北地区占主导地位,B型在中南地区占主导地位,B型和C型在西南地区均占优势,C/D重组型在西北地区占主导地位[27,28,29]。但是近年来,部分地区HBV基因型分布发生一些变化。Wei等[30]在福建收集6 817例HBV感染者血样进行基因型检测,发现3 384例(49.6%)感染B型,3 430例(50.3%)感染C型,B型不再占主导地位。可能由于IFN-α对于治疗B型效果相比C型要好,导致B型感染者数量减少。而且福建是港口城市,人口流动较大,对HBV基因型的分布也存在一定的影响。
3、 HBV基因型在不同人群中的分布
3.1、 年龄
HBV基因型在不同年龄段人群中分布存在一定差异。在主要感染B型和C型的东南亚地区,少量的A型和D型主要分布在年轻人中[31,32]。同样,Bissinger等[33]通过对中欧地区HBV感染回顾性分析发现,老年人中A型感染者较多,年轻人中D型感染者更多。而HBV基因型在不同年龄人群中的分布差异,很可能因为全球化和移民,增大了人群感染异地基因型的几率。
3.2、 性别
HBV基因型在性别间分布无明显差异,但在部分地区性别间个别基因型占比有所不同。由于HBV感染者中主要为男性,所以各个基因型中男性人数要多于女性,但是个别基因型在女性中占比要高于男性。多项研究发现,东南亚地区,女性中C型所占比例要高于男性。同时,欧洲部分地区也发现女性中D型所占比例高于男性。这很可能是因为男性HBV感染者人数较多,各个基因型人数均多于女性,从而导致当地男性感染者中优势株占比低于女性。
3.3 、种族及民族
各种族、民族间基因型的分布存在差异。B型和C型感染主要发生在黄种人中,虽然北美地区感染率也较高,但是大部分感染者是黄种人。E型感染主要发生在黑人中[34],F型感染则主要发生在中美和南美的印第安人中[35]。我国HBV基因型在汉族和其他少数民族之间也存在分布差异,汉族主要感染B型和C型,藏族和彝族主要感染C型,维吾尔族主要感染D型。同时还有研究表明,C/D重组是藏族特有的基因型[32,36]。由此可见,HBV基因型在不同种族、不同民族中分布存在差异,而差异很可能与人群自身基因特征、生活习惯、风俗习惯等有关,详细联系还有待进一步研究。
3.4 、急、慢性感染者
大量研究显示,HBV基因型在急、慢性感染者中分布不同。HBV基因型在急性患者中的分布主要反映了某地的病毒优势株[37],如荷兰急性感染者中A型最多[38],加拿大急性感染者中D型最多[39]。阿根廷的一项回顾性研究表明,有65.2%的急性感染者由F基因型引起[40]。但也有例外,Kiyoaki等[31]对主要感染C型的日本进行急、慢性感染分析发现,急性感染者中A型最多。而在以性滥交为主要感染方式的印度,急性乙型感染者主要是D基因型[41]。而且有研究显示,基因型B和基因型C共同感染时,基因型B会取代基因型C,并且能观察到前S区存在短暂的重组[42]。中国近年的一项研究显示,在急性乙型肝炎患者中,重组基因型B/C和C/D的患病率明显增加,且感染重组基因型的患者的血清HBV DNA水平低于没有基因型重组的患者[43]。慢性感染者中的基因型分布,除了与当地基因型分布有关,还与基因型自身有所关联。大量研究显示,HBV C基因型更容易导致慢性感染,可能与C型的高突变率有关[37,41,44]。同时,扰素对C基因型的治疗效果较差,从而导致了C基因型更易发展至慢性感染。
3.5 、肝癌患者
HBV慢性感染是肝癌的主要病因,但是HBV不同基因型致肝癌能力有所差异。Wong等[45]对HBV不同基因型致肝癌能力进行了Meta分析,结果显示A基因型与D基因型致肝癌能力无明显差异,C基因型致肝癌能力最强。在中国和阿拉斯加的两项研究中同样发现C基因型HBV与肝癌的关联性要高于其他基因型[46,47],但在阿拉斯加当地人群中,A基因型和F基因型发生肝癌的风险要高于B型和D型。台湾一项队列研究,经过3年以上的定期随访发现,C型感染者中发生肝癌比例远大于B型[48]。而在非洲地区的一项研究显示,当地肝癌患者中,感染A基因型的患者比例最高[49]。由此可见,不同地区由于基因型分布不同,致肝癌风险较高的基因型也会有所差异。但是在以C型及其他基因型为主的东南亚地区,肝癌患者中感染C基因型的人数也远多于其他基因型。这提示在东南亚等C型感染较高地区,可以针对C基因型做更深入研究,制定针对性的预防措施。
综上所述,HBV不同基因型在全球不同地区及不同人群中的分布存在差异,但是全球尚缺乏统一的大范围、大样本的研究。随着技术方法的进步,可以对HBV基因型在全球的分布进行更加深入、全面的研究,为预防HBV感染、制定防制措施提供相应的依据。
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